L'invecchiamento biologico accelerato collega gli stili di vita non salutari al rischio di cancro colorettale
Un ampio studio del UK Biobank rivela che l'invecchiamento biologico media fino al 27% del rischio di cancro colorettale legato allo stile di vita, con le modificazioni della metilazione del DNA in 15 siti CpG come meccanismi chiave.
Riepilogo
I ricercatori hanno analizzato 322.640 partecipanti della UK Biobank per esaminare in che modo l'invecchiamento biologico colleghi stili di vita non salutari al cancro del colon-retto (CRC). Le misure di invecchiamento accelerato — in particolare l'accelerazione di PhenoAge e il punteggio di disregolazione omeostatica — erano associate a un aumentato rischio di CRC, soprattutto nelle forme a esordio precoce. L'invecchiamento biologico ha mediato fino al 27% dell'effetto dannoso degli stili di vita non salutari sul CRC. Tramite randomizzazione mendeliana, l'orologio epigenetico dell'invecchiamento GrimAge è stato geneticamente associato a un maggiore rischio di CRC. Un'analisi di randomizzazione mendeliana a tre fasi ha identificato 15 siti CpG correlati all'invecchiamento e quattro geni chiave (TNF, BICC1, NCF2, DIP2B), la cui alterata metilazione ed espressione contribuisce a spiegare come l'invecchiamento favorisca lo sviluppo del CRC. L'adozione di uno stile di vita sano potrebbe rallentare l'invecchiamento biologico e ridurre il rischio di CRC.
Riepilogo Dettagliato
Il cancro colorettale (CRC) è il terzo tumore più comune al mondo e, sebbene l'invecchiamento cronologico sia un fattore di rischio ben noto, le variazioni individuali nell'invecchiamento biologico potrebbero spiegare meglio la suscettibilità al cancro. I ricercatori si sono proposti di chiarire se l'invecchiamento biologico accelerato funga da mediatore nel legame tra stili di vita non salutari e CRC, e di identificare i meccanismi molecolari coinvolti.
Utilizzando 322.640 partecipanti della UK Biobank (5.448 casi incidenti di CRC; 317.192 controlli), il gruppo di ricerca ha misurato cinque indicatori di invecchiamento biologico: la lunghezza dei telomeri leucocitari (LTL), l'accelerazione di PhenoAge, l'accelerazione dell'età biologica secondo il metodo Klemera-Doubal (KDM-BA), il punteggio di disregolazione omeostatica (HD score) e il fenotipo di fragilità. I modelli di regressione di Cox hanno valutato le associazioni con il CRC complessivo e con i sottogruppi, tra cui il CRC a esordio precoce (EOCRC, diagnosticato prima dei 50 anni) e il CRC a esordio tardivo (LOCRC). Le analisi di mediazione hanno quantificato in che misura l'associazione tra stile di vita e CRC fosse spiegata dall'invecchiamento biologico.
L'accelerazione di PhenoAge e l'HD score erano positivamente associati al rischio di CRC. In particolare, le associazioni erano sostanzialmente più forti per l'EOCRC rispetto al LOCRC: gli hazard ratio erano pari a 1,29 (IC 95%: 1,07–1,55) e 1,35 (1,08–1,69) per l'accelerazione di PhenoAge e l'HD score nell'EOCRC, rispetto a 1,06 (1,03–1,09) e 1,05 (1,02–1,08) nel LOCRC. L'invecchiamento biologico accelerato mediava tra lo 0,18% e il 27,00% degli effetti avversi delle componenti dello stile di vita non salutare — tra cui fumo, consumo di alcol, dieta non salutare e inattività fisica — sul rischio di CRC.
Le analisi di randomizzazione mendeliana condotte da una prospettiva epigenetica hanno mostrato che l'accelerazione geneticamente determinata di DNAm GrimAge era positivamente associata al rischio di CRC. Un'ulteriore analisi di randomizzazione mendeliana a tre fasi, combinata con l'analisi di colocalizzazione, ha identificato 15 siti CpG correlati all'invecchiamento e significativamente associati al CRC. Quattro geni sono stati messi in evidenza: TNF, BICC1, NCF2 e DIP2B. La ridotta espressione di TNF, NCF2 e DIP2B mediava l'effetto avverso della metilazione in specifici siti CpG sul rischio di CRC, mentre la maggiore espressione di BICC1 mediava l'effetto della metilazione in altri quattro siti CpG. Questi risultati indicano la disregolazione immunitaria e la segnalazione infiammatoria come plausibili vie biologiche che collegano l'invecchiamento al CRC.
Lo studio suggerisce che comportamenti di vita salutari — evitare il fumo, limitare il consumo di alcol, mantenere una dieta sana e svolgere un'attività fisica adeguata — possano ridurre il rischio di CRC in parte rallentando l'invecchiamento biologico. L'identificazione di specifici siti CpG e dei loro geni bersaglio a valle offre potenziali direzioni per interventi terapeutici e per lo sviluppo di biomarcatori nella prevenzione e nel trattamento del CRC.
Risultati Principali
- PhenoAge acceleration raised early-onset CRC risk by 29% (HR 1.29) vs. only 6% for late-onset CRC.
- Accelerated biological aging mediated 0.18%–27% of the CRC risk attributable to unhealthy lifestyles.
- Genetically determined DNAm GrimAge acceleration was causally linked to higher CRC risk via Mendelian randomization.
- 15 aging-related CpG sites were associated with CRC risk, implicating altered methylation as a mechanistic bridge.
- Four genes—TNF, BICC1, NCF2, DIP2B—mediated CpG-methylation effects on CRC through altered expression.
Metodologia
Uno studio di coorte longitudinale su 322.640 partecipanti alla UK Biobank ha utilizzato la regressione di Cox per valutare cinque misure di invecchiamento biologico in relazione all'incidenza del cancro del colon-retto (CRC), con analisi di mediazione per i fattori legati allo stile di vita. La randomizzazione mendeliana è stata applicata per valutare i clock epigenetici dell'invecchiamento e il rischio di CRC, seguita da un'analisi MR in tre fasi e da un'analisi di colocalizzazione bayesiana che collega la metilazione dei CpG correlata all'invecchiamento all'espressione genica e al CRC.
Limitazioni dello Studio
La coorte era limitata ai partecipanti bianchi del UK Biobank, il che limita la generalizzabilità ad altre etnie. Le misure di invecchiamento biologico sono state valutate in un unico momento basale, perdendo potenzialmente le variazioni dinamiche nel tempo. Le proporzioni di mediazione erano relativamente modeste per la maggior parte dei percorsi stile di vita-invecchiamento-CRC, a indicare che anche altri meccanismi contribuiscono in modo sostanziale.
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