La Perdita Legata all'Età dei Macrofagi Associati ai Nervi Favorisce l'Infiammazione del Tessuto Adiposo

L'infiammazione cronica di basso grado—definita 'inflammaging'—è un tratto distintivo dell'invecchiamento e un fattore determinante delle malattie legate all'età. Il tessuto adiposo viscerale (VAT) è una delle principali fonti di questa infiammazione, e i macrofagi del tessuto adiposo (ATMs) ne sono i protagonisti centrali. Eppure, fino ad oggi, le precise identità molecolari dei distinti sottogruppi di ATMs e le loro modificazioni nel corso della vita erano rimaste poco comprese, in parte perché i metodi standard di isolamento non riescono a distinguere i macrofagi genuinamente residenti nel tessuto dalle cellule immunitarie circolanti intrappolate nella densa vascolarizzazione del tessuto stesso.

Questo studio ha utilizzato la marcatura intravascolare (iv) con anticorpi per escludere le cellule mieloidi circolanti, consentendo un isolamento preciso dei macrofagi F4/80+CD11b+ genuinamente residenti nel tessuto dal VAT di topi maschi e femmine giovani (2 mesi) e anziani (22 mesi). Il sequenziamento dell'RNA in bulk ha confermato che le popolazioni di macrofagi residenti e circolanti sono trascrittivamente distinte: le cellule residenti sovraregolano i geni per la presentazione degli antigeni e per la matrice extracellulare, mentre le cellule circolanti mantengono le firme della migrazione transendoteliale. Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula di quasi 15.000 macrofagi residenti ha rivelato 13 cluster biologicamente significativi, tra cui macrofagi associati ai vasi (VAMs), macrofagi associati ai lipidi (LAMs), macrofagi associati all'interferone (IAMs), macrofagi associati ai nervi (NAMs) e un sottogruppo di macrofagi CD38+ associati all'invecchiamento (AAMs) di nuova descrizione, comparso esclusivamente negli animali anziani.

I cambiamenti più rilevanti legati all'età hanno incluso la deplezione dei VAMs, l'espansione dei LAMs e la comparsa degli AAMs con un profilo trascrizionale pro-infiammatorio. In modo significativo, i NAMs CD169+CD11c−—arricchiti in prossimità delle fibre nervose simpatiche nel tessuto adiposo—sono diminuiti in modo sostanziale con l'invecchiamento. Per valutare la funzione dei NAMs, il gruppo di ricerca ha utilizzato topi transgenici CD169-DTR per depletare selettivamente le cellule CD169+. La deplezione nei topi anziani ha causato un marcato aumento della produzione di citochine infiammatorie e una compromissione della lipolisi in risposta alla stimolazione adrenergica, indicando una resistenza alle catecolamine. Ciò suggerisce che i NAMs degradino normalmente l'eccesso di catecolamine in prossimità dei terminali nervosi, prevenendo la desensibilizzazione indotta dalla sovrastimolazione e preservando la capacità di mobilizzazione dei grassi.

Lo studio ha inoltre evidenziato differenze specifiche per sesso nella composizione degli ATMs, con alcuni sottogruppi che mostrano un'abbondanza sbilanciata in base al sesso, e ha dimostrato che il declino dei NAMs è una caratteristica conservata dell'invecchiamento, piuttosto che un artefatto di una singola condizione sperimentale. La validazione ortogonale tramite citometria a flusso multiparametrica ha confermato i risultati del sequenziamento a singola cellula, rafforzando la fiducia nell'identità dei sottocluster.

Questi risultati collocano i NAMs come un sottogruppo di macrofagi specializzato e funzionalmente critico, che costituisce un ponte tra la regolazione neuroimmune e quella metabolica nel tessuto adiposo. La loro perdita legata all'età potrebbe rappresentare un meccanismo chiave attraverso cui il tessuto adiposo passa da uno stato omeostatico a uno stato infiammatorio durante l'invecchiamento, contribuendo alla disfunzione metabolica e all'inflammaging sistemico.