L'invecchiamento e la dieta occidentale si alleano per sabotare la segnalazione degli ormoni tiroidei nel fegato

La malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD) — precedentemente nota come steatosi epatica non alcolica — colpisce centinaia di milioni di persone nel mondo e peggiora drasticamente con l'età. Nonostante ciò, i meccanismi biologici che collegano l'invecchiamento al deterioramento accelerato del fegato sono rimasti poco compresi. Questo studio si concentra su un fattore precedentemente sottovalutato: il deterioramento della segnalazione degli ormoni tiroidei all'interno del fegato stesso.

I ricercatori hanno confrontato topi giovani (18–24 settimane) e anziani (108–120 settimane) alimentati con una dieta normale o con una dieta di tipo occidentale, ricca di grassi e fruttosio, per 8 settimane. Sono stati misurati l'istopatologia epatica, i marcatori metabolici, l'infiammazione, la fibrosi e, in modo cruciale, l'attività degli enzimi (deiodinasi) che attivano o disattivano gli ormoni tiroidei all'interno delle cellule epatiche.

I risultati sono stati sorprendenti. L'invecchiamento da solo ha ridotto l'attività di Dio1, l'enzima che converte la T4 inattiva in T3 attiva, diminuendo la disponibilità intraepatica di ormone tiroideo. La dieta di tipo occidentale ha ulteriormente aggravato la situazione alterando in modo indipendente Dio3, l'enzima che degrada la T3. Insieme, invecchiamento e dieta hanno ridotto sinergicamente la T3 attiva nel fegato, amplificando infiammazione e fibrosi oltre i livelli causati da ciascun fattore singolarmente. Questi risultati sono stati replicati in un modello cellulare di epatociti senescenti.

Il dato forse più rilevante dal punto di vista clinico riguarda il comportamento di resmetirom — un farmaco tireomimetico approvato dalla FDA — in questo contesto. Nelle cellule epatiche senescenti, resmetirom ha ridotto i marcatori caratteristici dell'invecchiamento cellulare, tra cui il fenotipo secretorio pro-infiammatorio (SASP), l'attivazione dell'inflammasoma e lo stress del reticolo endoplasmatico, attivando al contempo l'autofagia. Ciò suggerisce che il farmaco possa avere un'utilità terapeutica al di là dell'indicazione approvata.

Per i clinici e per chi si occupa di longevità, questo studio evidenzia come lo stato degli ormoni tiroidei nel fegato — e non solo i livelli tiroidei sistemici — possa rappresentare un fattore determinante, ma spesso trascurato, della malattia epatica correlata all'età. La sinergia tra invecchiamento e stress dietetico sottolinea l'urgenza di un intervento dietetico negli adulti anziani a rischio di MASLD.