Il gene dell'invecchiamento Chil4 risulta essenziale per il rinnovamento dei neuroni olfattivi nel corso della vita

L'epitelio olfattivo (OE) è uno dei pochi tessuti nel corpo dei mammiferi capace di auto-rinnovamento neuronale per tutta la vita, affidandosi alle cellule basali globose (GBC) per generare continuamente nuovi neuroni sensoriali olfattivi (OSN). Questa capacità rigenerativa diminuisce con l'età, contribuendo alla ben documentata perdita dell'olfatto negli adulti anziani. Comprendere i fattori molecolari alla base di questo declino è quindi fondamentale per sviluppare interventi mirati alla disfunzione olfattiva legata all'età.

Questo studio dell'Università di Fudan si è concentrato su Chitinase-like 4 (Chil4), un membro della famiglia 18 delle glicosidi idrolasi, precedentemente associato alla riparazione tissutale e alla regolazione immunitaria. Utilizzando dataset trascrittomici pubblici e modelli sperimentali di invecchiamento su topi, gli autori hanno innanzitutto stabilito che l'espressione di Chil4 è significativamente sovraregolata nell'OE invecchiato, in particolare nelle cellule di supporto (sustentacolari). Questa sovraregolazione associata all'invecchiamento ha spinto ad indagare le conseguenze della perdita di Chil4.

I topi knockout per Chil4 (Chil4−/−) sono stati analizzati tramite sequenziamento dell'RNA a singola cellula (scRNA-seq), immunofluorescenza e citometria a flusso. Gli animali knockout hanno mostrato una marcata riduzione nel numero di GBC e una corrispondente diminuzione degli OSN immaturi (iOSN). L'analisi del ciclo cellulare ha rivelato che le GBC Chil4−/− si accumulano nella fase G2/M, con un'espressione aberrante di regolatori chiave tra cui Cdk1, Ccna2 e Birc5, indicando una progressione alterata del ciclo cellulare. Un risultato particolarmente innovativo è stato l'identificazione e la perdita di un distinto sottocluster di iOSN — denominato iOSN_CeStLNq — caratterizzato dalla co-espressione di GAP43, Cebpb, Nqo1 e da bassi livelli del marcatore di OSN maturi Stoml3. Questa sottopopolazione sembra rappresentare uno stato di transizione tra neuroni immaturi e maturi, e il suo esaurimento selettivo nei topi knockout per Chil4 suggerisce che Chil4 sia necessario per questa fase critica di maturazione neuronale.

Oltre alla neurogenesi, la delezione di Chil4 ha innescato un'attivazione infiammatoria nelle cellule simili alla microglia Iba1+ presenti nell'OE, con sovraregolazione di marcatori pro-infiammatori tra cui H2-Ab1, C3 e Ccl11. Questa risposta neuroinfiammatoria rispecchia pattern osservati in contesti di invecchiamento e neurodegenerazione, suggerendo un potenziale meccanismo che collega la perdita di Chil4 al più ampio deterioramento dell'OE associato all'età. Anche gli organoidi olfattivi invecchiati con knockdown di Chil4 hanno mostrato una ridotta produzione di neuroni maturi, confermando in un sistema più traducibile i risultati ottenuti in vivo.

Nel complesso, lo studio identifica Chil4 come un regolatore finora non riconosciuto dell'omeostasi dell'OE, che agisce attraverso almeno tre meccanismi: il supporto alla proliferazione delle GBC, la facilitazione di uno stato transitorio di maturazione neuronale e la soppressione della neuroinfiammazione. Questi risultati aprono nuove prospettive per comprendere e potenzialmente trattare la perdita olfattiva legata all'età, sebbene la traduzione alla biologia umana richieda ulteriori validazioni.