L'anticorpo anti-CD38 CM313 aumenta la conta piastrinica nell'83% dei pazienti con PTI refrattaria

Immune thrombocytopenia (ITP) è un disturbo autoimmune acquisito in cui il sistema immunitario distrugge erroneamente le piastrine, esponendo i pazienti a un grave rischio emorragico. Sebbene i glucocorticoidi e le immunoglobuline per via endovenosa offrano un sollievo iniziale a molti pazienti, le recidive sono frequenti e una quota significativa progredisce verso una malattia persistente o cronica che richiede terapie di seconda linea. Le opzioni esistenti — tra cui splenectomia, rituximab, agonisti del recettore della trombopoietina e fostamatinib — risultano efficaci in alcuni pazienti, ma lasciano altri senza un controllo duraturo, motivando la ricerca di nuovi bersagli terapeutici.

CD38 è una glicoproteina espressa in abbondanza sulle plasmacellule e sui plasmablasti che producono autoanticorpi anti-piastrinici patogeni. Gli anticorpi anti-CD38, come daratumumab, hanno mostrato risultati promettenti nelle fasi iniziali nel contesto dell'ITP e di altre malattie mediate da autoanticorpi. CM313 è un nuovo anticorpo monoclonale umanizzato anti-CD38 con una sequenza della regione determinante la complementarità distinta da quella di daratumumab. Sulla base degli incoraggianti risultati di uno studio a braccio singolo di fase 1/2, i ricercatori hanno avviato questo trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase 2, multicentrico, condotto presso cinque ospedali in Cina tra gennaio e giugno 2024.

Quarantacinque pazienti sono stati randomizzati con rapporto 2:1 — 30 al braccio CM313 (16 mg/kg per via endovenosa settimanalmente per 8 settimane) e 15 al placebo. I partecipanti presentavano una malattia con ampio pretrattamento: le linee di trattamento precedenti erano in mediana 3–5 e il 100% aveva già ricevuto sia glucocorticoidi sia agonisti del recettore della trombopoietina. Le conte piastriniche basali erano criticamente basse (media 8×10⁹/L nel braccio CM313; 15×10⁹/L nel braccio placebo). L'endpoint primario — tasso di risposta globale alla settimana 8, definito come almeno due conte piastriniche consecutive ≥30×10⁹/L con almeno un raddoppio rispetto al basale e assenza di sanguinamento — è stato raggiunto dall'83% (25/30) dei pazienti trattati con CM313 rispetto al 20% (3/15) nel braccio placebo, con una differenza del 63,3% (IC 95% 33,7%–81,3%; P<0,001).

La cinetica delle risposte è risultata particolarmente notevole. Il tempo mediano per raggiungere due conte piastriniche consecutive ≥50×10⁹/L è stato di appena una settimana nel gruppo CM313, rispetto a una mediana mai raggiunta nel braccio placebo (P<0,001). Questo rapido esordio suggerisce una pronta deplezione delle plasmacellule produttrici di autoanticorpi, piuttosto che un lento effetto immunomodulatorio. È importante sottolineare che le risposte sono risultate durature: la durata cumulativa mediana delle conte piastriniche ≥50×10⁹/L è stata di 18 settimane nei pazienti trattati con CM313, rispetto a sole 3 settimane nei riceventi placebo (P=0,004). Anche i tassi di risposta completa (conta piastrinica ≥100×10⁹/L) hanno favorito sostanzialmente CM313.

Sul fronte della sicurezza, eventi avversi emergenti dal trattamento si sono verificati nell'87% dei pazienti CM313 e nell'80% dei pazienti placebo — una differenza modesta, considerata la gravità della malattia di base nel gruppo placebo. Le reazioni alle infusioni e le petecchie sono stati gli eventi avversi più comuni nel braccio CM313. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. Gli eventi gravi non sono stati predominanti e il profilo di sicurezza è risultato sostanzialmente coerente con gli effetti di classe noti degli anticorpi anti-CD38. Non sono emersi segnali di sicurezza inattesi. Questo trial di fase 2 non era dimensionato per trarre conclusioni definitive sull'efficacia, e sono necessari studi di conferma più ampi in popolazioni diverse; tuttavia, l'entità e la rapidità della risposta rappresentano un progresso clinicamente rilevante per una popolazione con pochissime opzioni terapeutiche residue.