I macrofagi armati eliminano le metastasi epatiche riattivando le cellule T che combattono il tumore

Le metastasi epatiche rimangono uno degli aspetti più difficili da affrontare nel trattamento del cancro, con tassi di risposta scadenti alle immunoterapie attualmente disponibili, inclusi gli inibitori dei checkpoint immunitari. L'ambiente naturalmente immunosoppressivo del fegato, evolutosi per prevenire reazioni immunitarie eccessive, crea un rifugio in cui le cellule tumorali metastatiche possono attecchire e proliferare.

I ricercatori del San Raffaele Scientific Institute hanno sviluppato un innovativo approccio di terapia genica che utilizza vettori lentivirali per riprogrammare i macrofagi epatici trasformandoli in potenti agenti antitumorali. Il loro sistema fornisce simultaneamente tre componenti chiave: antigeni tumorali per il riconoscimento immunitario, interferone-α (IFNα) per l'attivazione immunitaria e interleuchina-12 (IL-12) per la stimolazione dei linfociti T. I vettori prendono di mira in modo specifico i macrofagi epatici mediante promotori tessuto-specifici e sequenze di targeting per microRNA.

Nei modelli murini di metastasi epatiche da cancro colorettale e melanoma, questa terapia a "macrofagi armati" ha ottenuto risultati notevoli. L'eliminazione completa del tumore si è verificata nella maggior parte dei topi trattati, con una riduzione tumorale significativa negli altri. Il trattamento ha agito espandendo e ringiovanendo i linfociti T CD8+ reattivi al tumore, aumentando in modo specifico i linfociti T esausti progenitori (che conservano la funzione antitumorale) e riducendo i linfociti T in stato di esaurimento terminale (che risultano disfunzionali).

Dal punto di vista meccanicistico, i macrofagi armati hanno agito come cellule presentanti l'antigene potenziate, fornendo simultaneamente antigeni tumorali e segnali immunostimolatori. Questa duplice funzione ha superato il tipico problema dell'esaurimento dei linfociti T che limita le altre immunoterapie. Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula ha rivelato un'ampia riprogrammazione del microambiente tumorale, con pathways di attivazione dei linfociti T potenziati e segnali immunosoppressivi ridotti.

Questo approccio offre diversi vantaggi rispetto alle terapie esistenti: agisce sulle cellule immunitarie già presenti nell'organismo senza richiedere manipolazioni ex vivo, prende di mira il peculiare ambiente immunosoppressivo epatico e può potenzialmente essere adattato agli antigeni tumorali specifici del singolo paziente. I risultati forniscono un nuovo quadro di riferimento per comprendere come ringiovanire efficacemente i linfociti T esauriti in ambienti tumorali difficili da trattare.