Gli inibitori di BCL2 eliminano i nei giganti congeniti prendendo di mira le cellule senescenti e la risposta immunitaria

Giant congenital melanocytic nevi (GCMN) sono nei melanocitici congeniti giganti — macchie pigmentate estese presenti dalla nascita che colpiscono circa 1 neonato su 20.000. Queste lesioni comportano seri rischi per la salute: nel 3-8% dei casi evolvono in melanoma maligno e nel 5-8% si sviluppa una melanocitosi neurocutanea. I trattamenti attuali, come l'escissione chirurgica e la terapia laser, spesso non riescono a rimuovere completamente le lesioni estese e possono causare cicatrici o recidive.

I ricercatori hanno analizzato campioni di tessuto prelevati da 50 pazienti con GCMN e hanno scoperto che la maggior parte delle cellule del nevo si trova in uno stato di senescenza: hanno smesso di dividersi ma resistono alla morte cellulare. Queste cellule esprimono in misura elevata l'inibitore del ciclo cellulare P16 (a indicare l'arresto della crescita) insieme alla proteina anti-apoptotica BCL2 (che ne favorisce la sopravvivenza). Questo fenotipo di "arresto della crescita e anti-apoptosi" spiega perché gli inibitori della via MAPK mostrano un'efficacia limitata.

Il team ha testato gli inibitori di BCL2 come terapia senolitica, prendendo di mira sia le cellule del nevo senescenti sia quelle in proliferazione. In colture cellulari derivate da pazienti e in modelli xenograft, gli inibitori di BCL2 hanno dimostrato una significativa citotossicità contro le cellule GCMN. Modelli murini transgenici con mutazioni di NRAS e BRAF — i principali driver dei GCMN — hanno mostrato una regressione quasi completa delle lesioni e una depigmentazione del pelo associata al trattamento con inibitori di BCL2.

Sorprendentemente, l'efficacia del trattamento dipendeva in parte dall'attivazione del sistema immunitario. Il sequenziamento a singola cellula ha rivelato che gli inibitori di BCL2 reclutavano neutrofili che formavano trappole extracellulari, creando un effetto antitumorale sinergico. Quando i ricercatori hanno depleto i neutrofili nei topi, l'efficacia del trattamento è diminuita di circa il 52%, evidenziando il ruolo cruciale delle risposte immunitarie.

Il follow-up a lungo termine non ha mostrato recidive delle lesioni, con neutrofili e cellule T che persistevano nel derma come cellule di memoria immunitaria. Questo duplice meccanismo — uccisione diretta delle cellule combinata con l'attivazione immunitaria — rappresenta un promettente nuovo approccio terapeutico per una condizione con opzioni di trattamento limitate e un significativo impatto psicologico sui pazienti.