Il Blocco di Epac1 Arresta la Fibrosi Polmonare Preservando una Proteina Chiave Anti-Fibrosi

La fibrosi polmonare idiopatica è una malattia progressiva correlata all'età che distrugge l'architettura polmonare, causa insufficienza respiratoria e presenta una sopravvivenza mediana di soli 3,8 anni. Esistono soltanto due terapie approvate, e nessuna delle due è in grado di invertire la fibrosi già instaurata. Vi è un'urgente necessità di nuovi bersagli meccanicistici e pathway farmacologicamente aggredibili.

Questo studio ha indagato la proteina di scambio direttamente attivata dal cAMP 1 (Epac1), un effettore del secondo messaggero affiancato alla protein chinasi A (PKA). Sebbene sia noto da tempo che PKA sopprime l'attivazione dei fibroblasti, il ruolo di Epac1 nella fibrosi polmonare non era stato ancora esplorato. Il gruppo di ricerca ha esaminato tessuto polmonare proveniente da otto pazienti con IPF e otto donatori sani, fibroblasti primari da IPF, topi trattati con bleomicina, topi knockout per Epac1 e sezioni polmonari ex vivo a spessore preciso (precision-cut lung slices) da pazienti con PF, fornendo un'interrogazione multi-modello di ampio respiro.

L'espressione di Epac1 risultava costantemente elevata nel tessuto polmonare da IPF, nei fibroblasti fibrotici e nei polmoni di topi trattati con bleomicina. Sia il silenziamento genico mediante shRNA lentivirale sia l'inibizione farmacologica con la piccola molecola AM-001 hanno ridotto significativamente la proliferazione dei fibroblasti e soppresso i principali marcatori profibrotici, tra cui l'actina muscolare liscia alfa (α-SMA), la segnalazione TGF-β/SMAD2/3 e la segnalazione IL-6/STAT3. Nel modello murino con bleomicina, il trattamento con AM-001 ha protetto in misura sostanziale l'architettura polmonare e ridotto i punteggi di fibrosi. Le sezioni polmonari ex vivo da IPF trattate con AM-001 per 10 giorni hanno analogamente mostrato una riduzione dell'espressione genica fibrotica e del deposito di collagene alla colorazione di Masson.

Il risultato meccanicistico centrale riguarda il pathway di neddilazione. La profilazione globale dell'espressione genica di cellule deficienti per Epac1 ha identificato una riduzione dell'espressione dei componenti del pathway di neddilazione. L'attività di Epac1 promuove la coniugazione di NEDD8 a FoxO3a — un fattore di trascrizione che normalmente inibisce la progressione del ciclo cellulare e protegge contro la fibrosi. Il legame di NEDD8 indirizza FoxO3a alla degradazione proteasomale. AM-001 blocca questa interazione, preservando i livelli di FoxO3a e ripristinando la sua funzione anti-fibrotica. Ciò è stato corroborato dall'uso di pevonedistat (MLN4924), un inibitore della NAE, che ha mimato gli effetti protettivi dell'inibizione di Epac1. Inoltre, AM-001 ha limitato la proliferazione dei monociti infiltranti il polmone, suggerendo una componente immunomodulatoria nel suo beneficio anti-fibrotico.

Questi risultati collocano Epac1 come un fattore precedentemente non riconosciuto nella patologia dell'IPF e AM-001 come un promettente candidato terapeutico. L'identificazione dell'asse NEDD8–FoxO3a come effettore a valle aggiunge un livello di novità alla biologia della fibrosi. Tuttavia, AM-001 non è ancora entrato in sperimentazione clinica, e la traduzione dai modelli murini alla malattia umana richiederà un'attenta ottimizzazione della dose e una valutazione del profilo di sicurezza.