Il blocco di NRF1 rallenta l'invecchiamento cellulare e prolunga l'aspettativa di vita nei topi

Inflammaging — l'infiammazione cronica, di basso grado e sterile che si accumula con l'età — è ampiamente riconosciuta come uno dei principali motori delle malattie legate all'invecchiamento, ma i precisi interruttori molecolari che collegano il danno al DNA, l'immunità innata e il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) sono rimasti finora poco definiti. Questo studio del Center for Aging and Regeneration dell'Università di Nankai, pubblicato su Nature Communications (dicembre 2025), identifica il fattore di trascrizione nucleare respiratorio 1 (NRF1) come un hub trascrizionale critico che collega questi processi, e dimostra che la soppressione di NRF1 può ritardare in modo significativo l'invecchiamento su molteplici scale biologiche.

Il team di ricerca ha innanzitutto stabilito che l'espressione di NRF1 correla positivamente con i marcatori consolidati di senescenza nei dati sui tessuti umani (GTEx) relativi a cuore, fegato, rene, muscolo, sangue e stomaco, nonché nei dataset di organi murini (GSE132040). In fibroblasti embrionali murini primari (Primary MEFs), la proteina NRF1 — ma non l'mRNA — aumentava progressivamente in seguito all'induzione della senescenza con etoposide, doxorubicina o H₂O₂, parallelamente all'aumento di P16, P21, P53 e γH2AX. Le radiazioni ionizzanti (7,5 Gy) in topi C57BL/6J di 8 settimane di età hanno analogamente elevato la proteina NRF1 nei tessuti di cuore, fegato e rene, confermando il pattern in vivo.

Dal punto di vista funzionale, il silenziamento di NRF1 mediato da siRNA nei Primary MEFs ha ridotto drasticamente la colorazione SA-β-galattosidasi indotta dall'etoposide, soppresso i marcatori di senescenza (P53, P21, P16, γH2AX), ripristinato l'incorporazione di EdU e la positività a Ki67 (indicando la ripresa della proliferazione), e diminuito l'espressione dei geni SASP, tra cui Il-6, Cxcl1 e Mmp13 (tutti p < 0,05 con ANOVA a due vie con correzione di Tukey, n = 3–6 esperimenti indipendenti). L'analisi del ciclo cellulare ha mostrato che il knockout di NRF1 aumentava le cellule in fase G2/M e attenuava il blocco in fase S indotto dall'etoposide. Questi effetti sono stati riprodotti con due sequenze siRNA indipendenti ed estesi alle linee cellulari MEF.

Dal punto di vista meccanicistico, le analisi di immunoprecipitazione della cromatina (ChIP) e trascrittomica hanno rivelato che NRF1 si lega direttamente e attiva trascrizionalmente i promotori di Tbk1 e Irf3 — due nodi centrali nella via dell'immunità innata necessari per la produzione di interferone di tipo I e l'amplificazione del SASP. La carenza di NRF1 ha soppresso l'espressione di TBK1 e IRF3, attenuato la fosforilazione a valle di IRF3, e ridotto la secrezione di IFN di tipo I e citochine pro-infiammatorie. Il team ha inoltre dimostrato che il danno al DNA attiva la chinasi ATM, la quale fosforila NRF1 specificamente in Serina 393. Questo evento di fosforilazione promuove l'oligomerizzazione di NRF1 e ne potenzia l'affinità di legame al DNA a livello dei promotori di Tbk1/Irf3, creando un circuito di retroazione positiva che amplifica il SASP durante lo stress genotossico.

Nei topi anziani, il silenziamento sistemico di NRF1 tramite la somministrazione di siRNA con nanoparticelle lipidiche ha ridotto i fenotipi di invecchiamento in più organi, tra cui la positività a SA-β-gal, i livelli di citochine infiammatorie e i marcatori di fibrosi tissutale. In modo rilevante, i topi anziani trattati hanno mostrato un'aspettativa di vita più lunga rispetto ai controlli, sebbene l'entità precisa di tale prolungamento richieda verifica in coorti più ampie. Gli autori propongono che il targeting dell'asse ATM–NRF1–TBK1/IRF3–IFN di tipo I rappresenti una strategia senomorfica — ovvero la soppressione del SASP senza eliminare le cellule senescenti — evitando potenzialmente così il compromesso nella guarigione delle ferite associato agli agenti senolitici. Il ruolo dipendente dal contesto di NRF1 (precedentemente collegato alla biogenesi mitocondriale) aggiunge complessità, e saranno necessarie strategie di somministrazione tessuto-specifiche per le applicazioni traslazionali.