La Iperglicosilazione Cerebrale Identificata come Caratteristica Chiave della Malattia di Alzheimer

Il morbo di Alzheimer è più comunemente associato alle placche amiloidi e ai grovigli tau, ma un numero crescente di ricerche indica ulteriori alterazioni molecolari che potrebbero essere altrettanto importanti. Un nuovo studio pubblicato tramite Lifespan.io mette in evidenza una di queste alterazioni: l'iperglicosilazione, un eccesso anomalo di modificazioni a catena di zuccheri sulle proteine cerebrali, che i ricercatori propongono ora come caratteristica distintiva del morbo di Alzheimer.

Utilizzando tecnologie all'avanguardia di metabolomica spaziale, lipidomica e glicomica, i ricercatori hanno analizzato tessuto della corteccia frontale proveniente da pazienti deceduti con Alzheimer e da donatori sani. Hanno riscontrato livelli di glicani significativamente elevati sia nelle regioni della sostanza bianca che in quelle della sostanza grigia nei cervelli affetti da Alzheimer. Questi risultati sono stati replicati in due modelli murini della malattia, con alterazioni concentrate nelle regioni cerebrali che governano la memoria, l'elaborazione cognitiva e la neuroinfiammazione — precisamente le aree più devastate dall'Alzheimer.

Il team ha determinato che questo eccesso di glicosilazione deriva da un aumento della biosintesi dei glicani piuttosto che da una riduzione del riciclo o della degradazione. È importante sottolineare che le modificazioni si sono verificate prevalentemente su glicoproteine già esistenti piuttosto che su proteine di nuova glicosilazione, e i neuroni sono risultati il tipo cellulare principalmente coinvolto — implicando direttamente la glicosilazione nella patologia dell'Alzheimer, anziché inquadrarla come un effetto secondario.

Per verificare la causalità, i ricercatori hanno sia bloccato che amplificato la glicosilazione nei modelli murini. La riduzione dei livelli di N-glicani — tramite strumenti genetici o un inibitore a piccola molecola — ha portato a miglioramenti misurabili nelle prestazioni della memoria sociale. Ciò suggerisce con forza che la glicosilazione eccessiva contribuisce attivamente al declino cognitivo, piuttosto che limitarsi a rispecchiarlo.

Sebbene questi risultati siano promettenti, la ricerca rimane preclinica ed è stata condotta su modelli murini e tessuto umano post-mortem. La traduzione a pazienti umani in vita richiede un'ulteriore validazione. Ciononostante, le vie della glicosilazione rappresentano un bersaglio terapeutico nuovo e potenzialmente farmacologicamente aggredibile nel morbo di Alzheimer, e i risultati potrebbero inoltre contribuire alla comprensione di come la disfunzione metabolica — inclusa l'alterata elaborazione del glucosio — si intersechi con la neurodegenerazione.