Le cellule immunitarie cerebrali attraversano stati intermedi durante l'invecchiamento

Questo studio rivoluzionario rivela il processo graduale attraverso cui le cellule immunitarie del cervello diventano disfunzionali durante l'invecchiamento, offrendo nuovi bersagli terapeutici per prevenire il declino cognitivo legato all'età. La microglia è costituita dalle cellule immunitarie residenti nel cervello che normalmente mantengono la salute neurale, ma che con l'età diventano infiammatorie, contribuendo alla neurodegenerazione e ai problemi di memoria.

I ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento avanzato dell'RNA a singola cellula per analizzare la microglia degli ippocampi di topi nel corso dell'intero arco della vita adulta, dalla giovane età adulta fino alla vecchiaia avanzata. Hanno inoltre impiegato la parabiosi eterocronica — la connessione chirurgica di topi giovani e anziani per condividere la circolazione sanguigna — per studiare come i fattori sistemici dell'invecchiamento influenzino le cellule immunitarie cerebrali.

La scoperta principale è che la microglia non passa semplicemente da uno stato sano a uno infiammatorio durante l'invecchiamento. Al contrario, progredisce attraverso stati cellulari intermedi distinti, tra cui uno stato di risposta allo stress e uno caratterizzato da un aumento della sintesi proteica. Attraverso l'analisi computazionale dello pseudotime, i ricercatori hanno mappato questa progressione e hanno rilevato che l'esposizione al sangue di individui anziani accelerava la transizione attraverso questi stati intermedi.

Per verificare se questi stati intermedi fossero funzionalmente rilevanti, i ricercatori li hanno manipolati sia in coltura cellulare che in topi viventi. Hanno riscontrato che il blocco della segnalazione di TGFβ1 specificamente nella microglia adulta accelerava la progressione attraverso gli stati intermedi e portava a una maggiore attivazione infiammatoria. Significativamente, i topi con questo invecchiamento microgliale accelerato mostravano prestazioni peggiori nei test di memoria dipendenti dall'ippocampo.

Questi risultati suggeriscono che gli stati intermedi rappresentano punti di controllo critici in cui il processo di invecchiamento potrebbe potenzialmente essere rallentato o invertito. Piuttosto che attendere che la microglia sia completamente attivata e infiammatoria, interventi mirati a questi stati intermedi più precoci potrebbero prevenire la neuroinfiammazione legata all'età e preservare la funzione cognitiva. La ricerca fornisce una mappa dettagliata dell'invecchiamento microgliale che potrebbe orientare lo sviluppo di terapie per il declino cognitivo correlato all'età e per le malattie neurodegenerative.