La Carenza di Litio nel Cervello Emerge come Fattore Precoce dell'Alzheimer

Alzheimer's disease è definita dalle placche amiloidi e dai grovigli di fosfo-tau, ma i primi trigger molecolari rimangono poco compresi. Questo studio fondamentale pubblicato su Nature dal laboratorio Yankner di Harvard propone che la disruzione dell'omeostasi endogena del litio sia uno di questi eventi precoci, potenzialmente precedente e promotore della classica patologia dell'AD.

Utilizzando la spettrometria di massa al plasma accoppiato induttivamente (ICP-MS), i ricercatori hanno misurato 27 metalli nella corteccia prefrontale (PFC) e nel cervelletto di 133 partecipanti cognitivamente normali, 58 con MCI e 94 con AD della coorte ROSMAP, più una coorte di replicazione indipendente. Di tutti i metalli analizzati, il litio è stato l'unico significativamente ridotto nella PFC allo stadio MCI — prima della diagnosi completa di AD — e rimaneva depleto nell'AD. I livelli cerebellari e la litiemia media sierica non risultavano significativamente alterati, indicando un deficit specifico del cervello. In modo sorprendente, la ICP-MS a laser ablation ha mostrato che le placche amiloidi concentrano il litio 3–4 volte rispetto al tessuto circostante, e il frazionamento subcellulare ha confermato che la frazione corticale priva di placche è litio-depleta nell'AD. Questo effetto di sequestro amiloide è stato riprodotto nei topi transgenici J20 APP ed era assente prima della comparsa delle placche, stabilendo un legame meccanicistico tra l'accumulo amiloide e la ridotta biodisponibilità del litio.

Per stabilire la causalità, il team ha alimentato topi wild-type, 3xTg e J20 con una dieta chimicamente definita a basso contenuto di litio, ottenendo una riduzione di circa il 50% del litio corticale, corrispondente al deficit umano. Nei modelli murini di AD, ciò ha prodotto un aumento di 3–4 volte della fosfo-tau ippocampale (sia precoce pSer202 che avanzata pSer396/Ser404), un aumento accelerato delle placche amiloidi, strutture simili a grovigli neurofibrillari positive alla tioflavina S, attivazione microgliale pro-infiammatoria e perdita di sinapsi, assoni e mielina. Anche i topi wild-type anziani con la dieta carente hanno mostrato Aβ42 elevato e un significativo deterioramento della memoria nei test del labirinto acquatico di Morris e del riconoscimento di oggetti nuovi. Questi cambiamenti patologici erano evidenti già dopo cinque settimane di dieta. Gli studi meccanicistici hanno identificato l'attivazione di GSK3β come mediatore chiave, coerente con il noto ruolo del litio come inibitore di GSK3β a concentrazioni fisiologiche.

Il sequenziamento dell'RNA a singolo nucleo dei cervelli murini litio-carenti ha rivelato cambiamenti trascritomici in neuroni, astrociti, microglia e oligodendrociti che si sovrapponevano in modo significativo alle firme di espressione genica del tessuto cerebrale umano con AD, suggerendo che la carenza di litio ricapitoli un ampio panorama molecolare della malattia.

In modo cruciale, lo studio ha dimostrato un potenziale terapeutico. L'orotato di litio — un sale del litio che si è dimostrato avere minore affinità di legame con l'amiloide rispetto al cloruro di litio — ha ripristinato il litio corticale a livelli fisiologici e ha prevenuto la deposizione amiloide, l'accumulo di fosfo-tau, la neuroinfiammazione e la perdita di memoria in entrambi i modelli murini di AD e nei topi wild-type in invecchiamento, senza raggiungere le elevate concentrazioni sieriche associate alla tossicità del litio nell'uso psichiatrico. Ciò posiziona la supplementazione di litio sub-terapeutica a range fisiologico come strategia preventiva o disease-modifying plausibile.