La proteina cerebrale HAPLN2 si accumula con l'età e alimenta la neuroinfiammazione

L'aggregazione proteica è ampiamente riconosciuta come un fattore determinante nelle malattie neurodegenerative come l'Alzheimer e il Parkinson, ma gli aggregati si accumulano anche nei cervelli di individui cognitivamente normali che invecchiano. L'identità e le conseguenze funzionali di questi aggregati associati all'età — specialmente al di fuori dei contesti patologici — rimangono poco comprese. Questo studio si è proposto di mappare sistematicamente le proteine che diventano insolubili con l'età nei cervelli sani di topi e di caratterizzare in modo approfondito un nuovo candidato.

Utilizzando la frazionamento basato sul sarkosil per isolare le proteine insolubili, seguito da spettrometria di massa quantitativa, i ricercatori hanno analizzato il tessuto cerebrale di topi giovani e anziani e hanno identificato la proteina legante ialuronano e proteoglicano 2 (HAPLN2) come risultato di punta. HAPLN2 è un componente della matrice extracellulare (ECM) concentrato a livello dei nodi di Ranvier, dove stabilizza le reti perineuronali collegando l'acido ialuronico ai proteoglicani del solfato di condroitina. La sua aggregazione non era stata precedentemente associata all'invecchiamento.

Lo studio ha identificato due meccanismi chiave che guidano l'accumulo di HAPLN2 con l'età. In primo luogo, i livelli di acido ialuronico aumentano nel cervello che invecchia, e questo eccesso di HA promuove la formazione di aggregati di HAPLN2 — probabilmente alterando l'ambiente dell'ECM in cui HAPLN2 normalmente risiede. In secondo luogo, la funzione fagocitica microgliale diminuisce con l'età, compromettendo la clearance extracellulare di HAPLN2. Insieme, questi fattori creano un ambiente permissivo per l'accumulo di aggregati. Utilizzando oligomeri ricombinanti di HAPLN2 applicati a microglia in coltura e iniettati nel cervello di topi in vivo, il team ha dimostrato che gli aggregati di HAPLN2 stimolano direttamente le risposte infiammatorie microgliali, inclusa la sovraregolazione di citochine pro-infiammatorie. Questo crea un potenziale circolo vizioso in cui aggregazione e neuroinfiammazione si rafforzano a vicenda.

È importante sottolineare che i ricercatori hanno validato i propri risultati nel tessuto umano, rilevando l'aggregazione di HAPLN2 associata all'età in campioni cerebellari umani. Il cervelletto, particolarmente ricco di reti perineuronali e di espressione di HAPLN2, è emerso come sito primario di accumulo. Questa conferma tra specie diverse rafforza la rilevanza traslazionale dei risultati nel topo e apre la possibilità che HAPLN2 svolga un ruolo nell'invecchiamento cerebellare umano.

Lo studio si distingue per aver collocato l'aggregazione di HAPLN2 nel contesto più ampio della disregolazione dell'ECM nell'invecchiamento — una dimensione dell'invecchiamento cerebrale relativamente poco esplorata rispetto alla proteostasi intracellulare. I risultati suggeriscono che prendere di mira l'aggregazione di HAPLN2, ridurre l'eccesso di acido ialuronico o ripristinare la capacità di clearance microgliale potrebbe rappresentare nuove strategie per attenuare la neuroinfiammazione associata all'età. Rimangono alcune riserve, tra cui la necessità di comprendere i precisi trigger molecolari dell'oligomerizzazione di HAPLN2 e di determinare se l'aggregazione di HAPLN2 contribuisca causalmente al declino cognitivo o funzionale, o sia principalmente un biomarcatore dell'invecchiamento.