Le cellule tumorali sequestrano i fibroblasti donando mitocondri tramite la proteina MIRO2

Il microambiente tumorale è modellato non solo dalle cellule tumorali stesse, ma anche dalle cellule stromali circostanti, in particolare dai fibroblasti associati al cancro (CAFs), che promuovono attivamente la progressione tumorale. Tuttavia, i meccanismi attraverso cui i fibroblasti normali vengono convertiti in questi CAFs pro-tumorigenici sono rimasti solo parzialmente compresi. Questo studio, pubblicato su Nature Cancer nel 2025, identifica il trasferimento mitocondriale dalle cellule tumorali ai fibroblasti come un meccanismo precedentemente non riconosciuto alla base della differenziazione dei CAFs.

Utilizzando colture miste di fibroblasti cutanei primari umani (HPFs) con diverse linee cellulari tumorali—tra cui le cellule di carcinoma vulvare A431, le cellule di cancro al seno MDA-MB-231 e le cellule di cancro pancreatico PANC1—i ricercatori hanno dimostrato che le cellule tumorali trasferiscono mitocondri ai fibroblasti adiacenti attraverso nanotubi tunneling (TNTs), sottili ponti membranosi contenenti actina che collegano le cellule. Il trasferimento è stato confermato mediante marcatura con MitoTracker, rilevamento specie-specifico del DNA mitocondriale, analisi dei polimorfismi a singolo nucleotide e imaging in tempo reale mediante olotomografia di cellule vive. Il trasferimento dipendeva dalla polimerizzazione dell'actina e dai componenti del complesso esocsita SEC3/SEC5, ma non dalle giunzioni comunicanti né dai microtubuli.

I fibroblasti che avevano ricevuto i mitocondri delle cellule tumorali hanno subito una riprogrammazione metabolica, con aumento della fosforilazione ossidativa e alterazione del flusso metabolico, e hanno acquisito le caratteristiche distintive dei CAFs: sovraregolazione dell'actina muscolare liscia alfa (α-SMA), di FAP e di altri marcatori dei CAFs, insieme alla secrezione di un secretoma pro-tumorigenico e a un matrisoma rimodellato arricchito in componenti della matrice extracellulare di supporto al tumore. Questi fibroblasti che avevano ricevuto i mitocondri hanno promosso significativamente la formazione e la crescita tumorale in modelli preclinici di xenotrapianto murino, confermando l'attività funzionale dei CAFs.

Dal punto di vista meccanicistico, lo studio ha identificato MIRO2 (RHOT2), una Rho GTPasi mitocondriale coinvolta nel traffico dei mitocondri lungo il citoscheletro, come il principale driver molecolare di questo trasferimento. La deplezione genetica di MIRO2 nelle cellule tumorali—ma non nei fibroblasti—ha bloccato specificamente il trasferimento mitocondriale, prevenuto la differenziazione dei CAFs e soppresso sostanzialmente la crescita tumorale in vivo. MIRO1, il paralogo strettamente correlato, non ha mostrato lo stesso effetto, evidenziando il ruolo unico di MIRO2. In modo cruciale, è stato riscontrato che MIRO2 è significativamente sovraespresso nelle cellule tumorali al margine invasivo dei tumori cutanei epiteliali umani rispetto alle cellule tumorali interne o all'epitelio normale, sottolineando la rilevanza clinica di questo meccanismo.

Questi risultati ridefiniscono la nostra comprensione del crosstalk tumore-stroma: piuttosto che rispondere passivamente a segnali secreti, i fibroblasti possono essere attivamente riprogrammati attraverso una comunicazione a livello degli organelli. Prendere di mira MIRO2 o la via di trasferimento mitocondriale mediata dai TNTs potrebbe rappresentare una nuova strategia terapeutica per interrompere la formazione dei CAFs e il microambiente pro-tumorigenico in diversi tipi di cancro.