Il farmaco oncologico Patritumab Deruxtecan stimola il sistema immunitario ad attaccare i tumori

Patritumab deruxtecan è un anticorpo coniugato a farmaco (ADC) che abbina un anticorpo monoclonale diretto contro HER3 (ERBB3) all'inibitore della topoisomerasi I DXd tramite linker scindibili. Ha ricevuto dalla FDA la designazione di terapia innovativa per il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato in progressione dopo inibitori della tirosin-chinasi dell'EGFR e chemioterapia a base di platino. Sebbene i suoi effetti citotossici diretti siano già accertati, la sua capacità di coinvolgere il sistema immunitario attraverso la morte cellulare immunogenica (ICD) non era stata ancora caratterizzata — fino ad ora.

La ICD è una forma specializzata di morte delle cellule tumorali che rilascia segnali di pericolo (DAMPs), tra cui la calreticulina esposta in superficie (CALR), l'ATP secreto e l'HMGB1 rilasciato. Questi segnali reclutano e attivano le cellule dendritiche, che innescano l'attività dei linfociti T tumore-specifici contro le cellule neoplastiche residue, trasformando di fatto la morte cellulare in un vaccino antitumorale. Il laboratorio Kroemer/Kepp dell'INSERM ha indagato se patritumab deruxtecan e il suo payload DXd fossero in grado di indurre questo processo.

Utilizzando cellule umane di osteosarcoma U2OS ingegnerizzate per esprimere HER3 insieme a un biosensore CALR-GFP, il gruppo ha dimostrato che patritumab deruxtecan riduce selettivamente la vitalità cellulare e induce la traslocazione di CALR alla periferia cellulare esclusivamente nelle cellule HER3-positive, e non nei controlli parentali. Sia patritumab deruxtecan che il DXd libero hanno attivato tutti e tre i marcatori canonici della ICD: l'esposizione di calreticulina sulla superficie cellulare rilevabile tramite anticorpo, il rilascio di HMGB1 nello spazio extracellulare e la secrezione di ATP nei surnatanti di coltura. Inoltre, DXd ha causato una rapida inibizione della trascrizione da DNA a RNA — identificata dalla condensazione nucleolare — un fenomeno che lo stesso gruppo aveva precedentemente definito come biomarcatore precoce e predittivo dell'induzione di ICD.

Per validare la ICD in vivo, i ricercatori hanno trattato cellule tumorali murine con DXd e le hanno iniettate per via sottocutanea in topi singenici immunocompetenti, nell'ambito di un modello di vaccinazione profilattica. I topi vaccinati sono stati successivamente esposti a una nuova sfida con cellule tumorali vitali. I topi pre-immunizzati con cellule trattate con DXd hanno mostrato una protezione significativa contro la crescita tumorale, e i sopravvissuti liberi da tumore hanno respinto una seconda esposizione, dimostrando una memoria immunitaria duratura. Questi risultati confermano che DXd funziona come un vero e proprio induttore di ICD capace di elicitare un'immunità antitumorale protettiva in vivo.

Questi risultati hanno rilevanza clinica perché è noto che gli agenti induttori di ICD sensibilizzano i tumori al blocco dei checkpoint immunitari. Il duplice meccanismo d'azione di patritumab deruxtecan — citotossicità mirata e immunostimolazione — lo posiziona come candidato per la combinazione con inibitori del PD-1/PD-L1. Tuttavia, gli esperimenti in vivo hanno impiegato il DXd libero anziché l'ADC intatto, e i modelli murini potrebbero non replicare pienamente le risposte immunitarie umane; pertanto, una validazione clinica rimane necessaria.