Il cancro si impossessa dell'orologio interno del muscolo per innescare una fatale cachessia tramite FOXP1

La cachessia tumorale — la perdita involontaria e progressiva di massa muscolare scheletrica — colpisce la maggior parte dei pazienti con tumori in stadio avanzato e peggiora significativamente gli esiti clinici, riducendo la tolleranza ai trattamenti e aumentando la mortalità. Sebbene i meccanismi molecolari alla base del deperimento muscolare siano stati ampiamente studiati, il ruolo della disruzione dell'orologio circadiano in questo processo era rimasto in gran parte inesplorato. Questo studio indaga come la sovraregolazione indotta dal tumore del fattore di trascrizione FOXP1 riconfiguri il trascrittoma circadiano del muscolo scheletrico, favorendo il deperimento muscolare.

Attraverso il sequenziamento per immunoprecipitazione della cromatina (ChIP-seq) in un modello murino ortotopico di tumore pancreatico KPC, i ricercatori hanno mappato i siti di legame al DNA di FOXP1 sull'intero genoma del muscolo scheletrico in condizioni di assenza di tumore e in presenza di tumore. Sono stati identificati oltre 5.600 siti di legame di FOXP1 nel muscolo tumorale, con un notevole arricchimento a livello dei promotori dei geni chiave dell'orologio circadiano, tra cui Bmal1, Per1, Cry1 e Cry2. I geni legati a FOXP1 includevano anche attori fondamentali nelle vie dell'autofagia, della proteolisi mediata dal sistema ubiquitina-proteasoma, della segnalazione insulinica e del metabolismo lipidico — molti dei quali risultavano nuovamente legati solo in condizioni tumorali.

Per valutare le conseguenze funzionali, topi con e senza knockout muscolo-scheletrico-specifico di FoxP1 (FoxP1SkmKO) sono stati studiati nel corso di cicli circadiani di 24 ore mediante RNA-seq. Nei topi tumorali wild-type, 991 dei 1.337 geni normalmente ritmici perdevano la loro oscillazione circadiana, in particolare quelli che regolano il trasporto del glucosio, l'ossidazione degli acidi grassi e il metabolismo dei carboidrati. Al contempo, 809 geni non ritmici acquisivano ritmicità in presenza di tumore, con arricchimento per vie dell'attivazione dei macrofagi, dell'attivazione dei neutrofili, della degradazione proteasomale e dell'autofagia — le classiche vie della cachessia. In modo rilevante, il 90% di questo guadagno di ritmicità indotto dal tumore richiedeva FoxP1, e 130 di questi geni erano bersagli diretti identificati tramite ChIP-seq di FOXP1.

A livello dell'orologio centrale, il tumore spostava l'espressione verso il braccio negativo (elevazione di Per1 e Cry1, riduzione dell'ampiezza di Nr1d2) in modo FoxP1-dipendente. Veniva inoltre persa la normale distribuzione uniforme dei tempi di picco di espressione nell'arco della giornata, con i geni che si raggruppavano nuovamente in finestre temporali più ristrette — riflettendo una riorganizzazione fondamentale dei programmi biologici tempo-dipendenti nel muscolo.

Questi risultati stabiliscono FOXP1 come mediatore critico della disruzione circadiana indotta dal tumore nel muscolo scheletrico. Reprimendo gli attivatori dell'orologio e attivando i repressori, FOXP1 riconfigura i programmi genici ritmici allontanandoli dall'omeostasi metabolica e orientandoli verso le vie del deperimento muscolare. Ciò suggerisce che l'inibizione di FOXP1 o il ripristino dell'integrità circadiana nel muscolo potrebbero rappresentare strategie innovative per prevenire o trattare la cachessia tumorale.