Il Recettore CD36 Consente l'Assorbimento Cellulare dei Grandi Farmaci PROTAC Anti-Cancro

Uno studio rivoluzionario pubblicato su <em>Cell</em> rivela come le grandi molecole terapeutiche superino una barriera fondamentale per entrare nelle cellule, aprendo potenzialmente la strada a una rivoluzione nella progettazione di farmaci contro il cancro e altre malattie. La ricerca si è concentrata sui PROTAC (proteolysis-targeting chimeras), farmaci innovativi che degradano le proteine responsabili delle malattie, ma che in genere sono troppo grandi (&gt;800 Da) per attraversare le membrane cellulari per diffusione passiva.

Utilizzando sonde chimiche biotinilate e tecniche genetiche, i ricercatori hanno identificato CD36, una proteina recettoriale di membrana, come il trasportatore chiave che consente l'ingresso dei PROTAC nelle cellule. È stato dimostrato che CD36 si lega a diversi PROTAC, tra cui il candidato clinico ARV-110, nonché ad altri farmaci di grandi dimensioni come rapamycin e doxorubicin, facilitandone l'ingresso attraverso la via endosomiale EEA1/Rab5.

Il gruppo di ricerca ha testato questo meccanismo su più linee cellulari e modelli animali, confermando il ruolo di CD36 nell'efficacia dei farmaci. Le cellule prive di CD36 hanno mostrato un'assunzione di PROTAC e un effetto terapeutico drasticamente ridotti, mentre la sovraespressione di CD36 ha aumentato la sensibilità ai farmaci.

Aspetto ancora più rilevante, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo approccio di "chimica medicinale endocitica chimica", modificando la struttura dei PROTAC per migliorare il legame con CD36. Questa strategia ha simultaneamente potenziato la permeabilità, la solubilità e la stabilità dei farmaci senza comprometterne l'attività terapeutica.

Questi risultati spiegano come molti farmaci che "infrangono le regole" funzionino pur violando le tradizionali linee guida farmaceutiche sulla permeabilità di membrana. La scoperta apre nuove strade per la progettazione di terapie più efficaci attraverso l'ottimizzazione delle interazioni con CD36, con il potenziale di migliorare la biodisponibilità e ridurre i dosaggi necessari per numerosi farmaci.