CD38 Guida la Crescita del Cancro Ovarico e Rimodella il Suo Microambiente Immunitario

Il carcinoma ovarico epiteliale (EOC) presenta la mortalità più elevata tra le neoplasie ginecologiche, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni di circa il 45%, a causa della frequente resistenza alla chemioterapia e dello scarso beneficio derivante dalle attuali terapie di blocco dei checkpoint immunitari. È urgente identificare nuovi bersagli terapeutici in grado di agire contemporaneamente sul comportamento delle cellule tumorali e sul microambiente tumorale (TME) immunosoppressivo.

Questo studio ha esaminato sistematicamente CD38—una glicoproteina transmembrana multifunzionale che metabolizza NAD+, già validata come bersaglio terapeutico nel mieloma multiplo—nel contesto dell'EOC. I ricercatori hanno integrato analisi provenienti dai database TCGA, GTEx, CCLE, GEPIA2021, TISCH2 e TISIDB con l'immunoistochimica (IHC) su tissue microarray condotta su 99 campioni primari di carcinoma ovarico e 18 campioni di ovaio normale. CD38 risultava significativamente sovraespresso nelle cellule tumorali dell'EOC rispetto al tessuto ovarico normale, con un'espressione più elevata correlata a stadio avanzato e prognosi sfavorevole.

Esperimenti funzionali con sovraespressione lentivirale e knockdown nelle linee cellulari SKOV3, A2780, CAOV3 e ID8 hanno dimostrato che CD38 promuove proliferazione cellulare, formazione di colonie, migrazione e invasione in vitro. In vivo, le cellule SKOV3 con sovraespressione di CD38 hanno mostrato una maggiore metastasi peritoneale nei topi nudi, mentre le cellule ID8 con sovraespressione di CD38 hanno formato tumori sottocutanei di dimensioni maggiori nei topi immunocompetenti C57BL/6. Dal punto di vista meccanicistico, CD38 ha attivato le vie di segnalazione PI3K-AKT-mTOR e IL-6-JAK-STAT3, confermate mediante western blot e RT-qPCR. Le analisi GSEA hanno ulteriormente arricchito questi pathway nei tumori con elevata espressione di CD38.

Al di là delle cellule tumorali, CD38 risultava sovraespresso nei linfociti infiltranti il tumore (TIL) e nelle cellule simil-fibroblastiche nelle sezioni di TMA colorate con IHC. L'analisi dell'infiltrazione immunitaria CIBERSORT sui dati TCGA-OV ha mostrato che un'elevata espressione di CD38 correlava con una maggiore infiltrazione di tipi cellulari immunosoppressivi. Le analisi WGCNA e del database TIP hanno rivelato che CD38 correlava negativamente con le fasi del ciclo dell'immunità tumorale, incluse l'attivazione dei linfociti T e il riconoscimento delle cellule tumorali. Inoltre, l'espressione di CD38 correlava positivamente con molteplici molecole di checkpoint immunitario, tra cui PD-L1, CTLA-4, LAG-3 e TIM-3, e l'analisi con l'algoritmo TIDE prevedeva una risposta peggiore al blocco dei checkpoint immunitari nei tumori con elevata espressione di CD38. I dati di sequenziamento dell'RNA a singola cellula hanno confermato che i fibroblasti associati al cancro (CAF) nel TME dell'EOC rappresentano la principale popolazione che esprime CD38, con un'elevata espressione di CD38 nel compartimento stromale che potenzia la segnalazione mediata da IL-6 tra gli iCAF e le cellule tumorali.

Il potenziale terapeutico dell'inibizione di CD38 è stato testato utilizzando il Compound 78c, un inibitore selettivo di CD38, somministrato per via intraperitoneale nel modolo singenico murino ID8. Il trattamento ha ridotto significativamente il volume e il peso tumorale rispetto ai controlli. La citometria a flusso ha rivelato una ridotta infiltrazione di cellule T CD4+ e CD8+ nei tumori e una ridotta espressione di CD38 sulla superficie delle cellule T, insieme a una diminuzione dell'espressione di PD-L1—suggerendo che l'inibitore è in grado di sopprimere contemporaneamente la crescita tumorale e rimodellare il TME immunosoppressivo. Questi risultati indicano CD38 come un promettente bersaglio duplice nell'EOC: agendo sia come diretto promotore della crescita tumorale sia come modulatore del TME immunosoppressivo.