L'inibizione di CD38 nei Periciti del Plesso Corioideo Inverte il Declino Cognitivo Legato all'Età nei Topi

Il declino cognitivo legato all'età è una delle sfide irrisolte più urgenti in medicina, eppure i suoi meccanismi molecolari rimangono ancora incompletamente compresi. Un filo conduttore centrale è la progressiva deplezione di NAD+, un coenzima essenziale per il metabolismo energetico, la riparazione del DNA e l'attività delle sirtuine. Studi precedenti avevano dimostrato che l'enzima CD38 è il principale enzima consumatore di NAD+ nei tessuti che invecchiano, ma il suo ruolo specifico nell'invecchiamento cerebrale — e quali cellule cerebrali lo esprimano — era ancora sconosciuto.

Questo studio del Buck Institute, condotto da Verdin, Fang, Ellerby e colleghi, ha scoperto che CD38 è espresso a livelli marcatamente elevati specificamente nei periciti del plesso coroideo — la struttura cerebrale che produce il liquido cerebrospinale (CSF) — piuttosto che nei neuroni, nella corteccia o nell'ippocampo. La proteina e l'mRNA di CD38 nel plesso coroideo erano rispettivamente 36,5 volte e 6,9 volte più elevati rispetto alla corteccia e all'ippocampo. L'espressione di CD38 aumentava ulteriormente tra i 6 e i 18–24 mesi di età, parallelamente al declino cognitivo.

In topi knockout (KO) per CD38 di 18 mesi, i livelli di NAD+ e dei suoi metaboliti risultavano preservati nel plesso coroideo, con NMN elevato e ridotti prodotti enzimatici di CD38 (NAM e ADPR). Il consumo mitocondriale di ossigeno — sia basale che massimale — era significativamente potenziato nel plesso coroideo dei topi CD38KO. La trascrittomica spaziale (GeoMx) ha rivelato che la deficienza di CD38 invertiva le firme di espressione genica associate all'invecchiamento nel plesso coroideo, sopprimendo i marcatori del fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Queste modificazioni del plesso coroideo si propagavano al CSF: la proteomica e la metabolomica del CSF di topi CD38KO anziani mostravano un profilo ringiovanito, con ridotta segnalazione infiammatoria e maggiore contenuto di fattori neurotrofici. La trascrittomica ippocampale ha confermato che tali alterazioni del CSF invertivano i profili di espressione genica legati all'età nell'ippocampo e potenziavano i marcatori di plasticità sinaptica.

Sul piano comportamentale, i topi CD38KO anziani hanno superato i controlli wild-type nel labirinto di Barnes per l'apprendimento spaziale e la memoria (sia nelle prove di sonda a breve che a lungo termine) e in un compito di separazione di pattern che richiede flessibilità cognitiva. Per tradurre questi risultati in termini farmacologici, il gruppo di ricerca ha sviluppato NTX-748, un nuovo inibitore di CD38 in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. Somministrato a topi anziani, NTX-748 ha elevato i livelli di NAD+ sia nei tessuti sistemici che nel cervello, ha migliorato la potenziazione a lungo termine (LTP) ippocampale e ha potenziato molteplici domini cognitivi. Questi effetti rispecchiavano fedelmente quelli osservati con l'ablazione genetica di CD38.

Nel complesso, questo studio identifica il pericita del plesso coroideo come un nodo metabolico inatteso ma critico nell'invecchiamento cerebrale, e individua un asse plesso coroideo–CSF–ippocampo attraverso il quale l'attività di CD38 guida il declino cognitivo. La scoperta di NTX-748 come inibitore capace di penetrare nel cervello, con benefici cognitivi dimostrati in animali anziani, fornisce una solida base traslazionale per futuri studi sull'uomo.