Le cellule sopravvivono senza mitocondri — Svelando le regole nascoste della pluripotenza

I mitocondri sono organelli essenziali che forniscono energia alle cellule e possiedono un proprio genoma (mtDNA), tuttavia i metodi per manipolare con precisione l'abbondanza mitocondriale negli studi funzionali sono rimasti finora limitati. Questo studio fondamentale del laboratorio di Jun Wu presso l'UT Southwestern Medical Center introduce un sistema di mitoфagия forzata in grado di eliminare selettivamente i mitocondri da cellule viventi ed embrioni, offrendo uno strumento senza precedenti per studiare il contributo dei mitocondri alla pluripotenza e allo sviluppo.

Il team ha innanzitutto dimostrato che le cellule staminali pluripotenti (PSCs) possono sopravvivere diversi giorni in coltura dopo la completa eliminazione dei mitocondri — una scoperta sorprendente che mette in discussione le assunzioni sull'assoluta necessità dei mitocondri per la vitalità cellulare a breve termine. Questa finestra temporale è stata poi sfruttata per generare fusioni interspecifiche di PSCs contenenti DNA mitocondriale umano o di ominoidi non umani (NHH) all'interno di un background nucleare definito, consentendo un confronto controllato degli effetti delle diverse specie di mtDNA.

Le analisi comparative di queste linee ibride mediante sequenziamento RNA, proteomica e metabolomica hanno mostrato che il mtDNA umano e quello NHH sono in larga misura funzionalmente intercambiabili nel sostenere la pluripotenza. Tuttavia, la divergenza del DNA nucleo-mitocondriale tra le specie ha prodotto differenze specie-specifiche sottili ma riproducibili nella trascrizione e nel metabolismo cellulare, suggerendo che la co-evoluzione dei genomi nucleare e mitocondriale influenza la biologia cellulare anche quando la pluripotenza centrale è mantenuta.

Estendendo il sistema agli embrioni di topo, i ricercatori hanno sviluppato un approccio transgenico di mitoфагія forzata e hanno dimostrato che la riduzione dell'abbondanza mitocondriale causa un ritardo dello sviluppo nella fase pre-impianto. Questa applicazione in vivo convalida l'utilità del modello al di là della coltura cellulare e indica l'abbondanza mitocondriale come un fattore limitante per l'embriogenesi precoce.

Lo studio apre molteplici filoni di ricerca: la comprensione dei meccanismi delle malattie mitocondriali, l'indagine su come la coevoluzione nucleo-mitocondriale modelli la biologia specie-specifica, e potenzialmente l'abilitazione di nuove strategie per le terapie di sostituzione mitocondriale. È stata depositata una domanda di brevetto sulla piattaforma di mitoфагія forzata, a sottolineare il suo potenziale traslazionale.