La proteina dell'orologio biologico REV-ERBα controlla il NAD+ cerebrale attraverso la via CD38 negli astrociti

NAD+ è un coenzima vitale che diminuisce con l'età nel cervello, e il ripristino dei suoi livelli rappresenta una strategia promettente contro la neurodegenerazione. Il recettore nucleare circadiano REV-ERBα era già noto per regolare NAD+ nel cuore controllando l'enzima NAMPT, responsabile della produzione di NAD+. Questo studio ha indagato se un meccanismo simile operi nel cervello e se influenzi la neurodegenerazione mediata dalla proteina tau.

Utilizzando topi con knockout globale inducibile di REV-ERBα (RKO) e knockout specifici per gli astrociti, il gruppo di ricerca ha eseguito il bulk RNA-sequencing del tessuto ippocampale e misurato le concentrazioni di NAD+ in diverse regioni cerebrali. Contrariamente a quanto osservato nel tessuto cardiaco, la delezione di REV-ERBα nel cervello non ha influenzato l'espressione di NAMPT. Al contrario, la delezione ha aumentato l'espressione del fattore di trascrizione NFIL3 (un noto bersaglio di REV-ERB) e ha soppresso drasticamente CD38, il principale enzima consumatore di NAD+ nel cervello. Il risultato netto è stato un aumento significativo dei livelli di NAD+ cerebrale — un effetto opposto a quello prodotto dalla delezione di REV-ERBα nel cuore, a dimostrazione di una chiara specificità tissutale.

L'analisi per tipo cellulare ha rivelato che gli astrociti rappresentano la sede principale di questo pathway. La delezione di REV-ERBα specifica per gli astrociti ha riprodotto l'aumento di NAD+ cerebrale osservato nei knockout globali. Dal punto di vista meccanicistico, REV-ERBα reprime NFIL3, che a sua volta attiva la trascrizione di CD38; la perdita di REV-ERBα de-reprime quindi NFIL3, il quale sopprime CD38, elevando i livelli di NAD+. Il knockdown di NFIL3 tramite siRNA in astrociti primari ha aumentato l'espressione di CD38, confermando l'asse regolatorio.

In modo cruciale, sia la delezione globale sia quella astrocita-specifica di REV-ERBα hanno attenuato significativamente la patologia tau nei topi P301S (PS19) con tauopatia, un modello ben validato di neurodegenerazione correlata all'Alzheimer. Anche l'antagonismo farmacologico di REV-ERBα con un inibitore a piccola molecola ha ridotto il carico di tau, suggerendo una praticabilità terapeutica. La protezione era correlata a livelli elevati di NAD+ e a una migliorata attività deacetilasica sirtuino-dipendente, in linea con la neuroprotezione mediata da NAD+.

Questi risultati ridefiniscono REV-ERBα come un regolatore di NAD+ cervello-specifico che agisce attraverso la soppressione di CD38 negli astrociti, piuttosto che attraverso la regolazione di NAMPT, e identificano l'asse REV-ERBα–NFIL3–CD38 come un nuovo bersaglio terapeutico per la malattia di Alzheimer e le tauopatie correlate. È opportuna cautela alla luce di dati precedenti che mostrano come la delezione di REV-ERBα specifica per la microglia possa aggravare la patologia tau nei topi maschi, sottolineando l'importanza della specificità cellulare in qualsiasi approccio terapeutico.