I livelli di TMEM106B nel liquido cerebrospinale rispecchiano la gravità della demenza frontotemporale e l'atrofia cerebrale

La degenerazione lobare frontotemporale (FTLD) è una delle principali cause di demenza a esordio precoce, eppure i biomarcatori liquorali affidabili in grado di monitorare la gravità della malattia nei suoi eterogenei sottotipi rimangono scarsi. TMEM106B — una proteina lisosomiale codificata da un gene sul cromosoma 7 — è emersa come un importante fattore genetico di suscettibilità per la FTLD, e aggregati della proteina TMEM106B sono stati identificati nei cervelli di individui anziani e in molteplici condizioni neurodegenerative. Questo studio rappresenta la prima indagine su larga scala di TMEM106B nel liquido cerebrospinale (CSF) come biomarcatore quantificabile nelle popolazioni cliniche con FTLD.

I ricercatori hanno arruolato i partecipanti attraverso due coorti multicentriche indipendenti. La coorte di scoperta (n = 271; 51% donne; età mediana 59 anni) comprendeva individui con FTLD sporadica confermata neuropatologicamente, portatori presintomatici o sintomatici di varianti patogene nei geni C9orf72, GRN o MAPT, e controlli sani. La coorte di validazione (n = 383; 48% donne; età mediana 64 anni) includeva soggetti con diagnosi clinica di FTD sporadica, malattia di Alzheimer (AD) e controlli. Il CSF TMEM106B è stato quantificato mediante proteomica basata su aptameri (SomaScan v3.0 per la scoperta, v4.1 per la validazione). I volumi cerebrali alla risonanza magnetica (MRI) e i punteggi longitudinali di gravità clinica nell'arco di due anni sono stati integrati con le misurazioni del CSF.

Livelli più bassi di CSF TMEM106B erano significativamente associati a una maggiore gravità clinica della malattia in entrambe le coorti (β = −0,15; 95% CI, −0,24 a −0,04; P = ,003). È importante sottolineare che questa associazione era indipendente dalla neurofilament light chain (NfL), un marcatore di neurodegenerazione ben validato, il che suggerisce che TMEM106B cattura una dimensione biologica distinta del carico di malattia. Livelli più bassi di CSF TMEM106B erano inoltre fortemente associati a volumi frontotemporali cerebrali ridotti alla MRI (β = 0,42; 95% CI, 0,24–0,61; P < ,001), e i partecipanti con livelli più bassi al basale mostravano una progressione clinica più rapida nei due anni successivi (β = −2,21; 95% CI, −3,70 a −0,72; P = ,001).

È emerso un risultato genetico di particolare rilievo: il genotipo TMEM106B rs1990622 — precedentemente associato al rischio di FTLD — influenzava direttamente i livelli di CSF TMEM106B. Gli individui portatori del genotipo protettivo G/G presentavano livelli di CSF TMEM106B significativamente più bassi rispetto a quelli con il genotipo di rischio A/A, indipendentemente dalla diagnosi neuropatologica sottostante o dalla mutazione causante la malattia. Questo effetto del genotipo è stato osservato sia nei gruppi con FTLD familiare (C9orf72, GRN, MAPT) che in quelli con FTLD sporadica, indicando un meccanismo geneticamente regolato che modula i livelli proteici nel compartimento del sistema nervoso centrale.

È degno di nota il fatto che il CSF TMEM106B non discriminasse tra i sottotipi di FTLD (ad esempio, la variante comportamentale della FTD rispetto all'afasia progressiva primaria), né tra FTLD e malattia di Alzheimer, limitandone la specificità diagnostica. Gli autori interpretano questo dato come coerente con il ruolo di TMEM106B quale marcatore generale di stress lisosomiale o neuronale che accomuna diverse proteinopatie neurodegenerative, piuttosto che come indicatore specifico di malattia. Questo risultato apre inoltre interrogativi interessanti circa la possibilità che interventi mirati alla funzione lisosomiale possano modulare i livelli di TMEM106B. Il disegno trasversale della maggior parte delle analisi e l'utilizzo di versioni diverse del saggio SomaScan tra le coorti rappresentano importanti caveat metodologici che impongono cautela nell'interpretazione dei confronti quantitativi.