Il diabete altera l'equilibrio degli acidi biliari attraverso il microbiota intestinale, ma l'obesità da sola non lo fa

Gli acidi biliari (BA) sono sempre più riconosciuti come molecole di segnalazione endocrina che regolano il metabolismo del glucosio, dei lipidi e dell'energia attraverso recettori come FXR e TGR5. Nonostante il crescente interesse, gli studi precedenti su come l'obesità e il diabete di tipo 2 (T2D) influenzino i profili circolanti dei BA hanno prodotto risultati contrastanti, spesso a causa di campioni di dimensioni ridotte o della mancata separazione degli effetti dell'obesità dallo stato glicemico. Questo studio ha puntato a risolvere tale ambiguità con una coorte ampia e ben caratterizzata, avvalendosi di un'analisi multi-omica.

Lo studio ha arruolato 492 adulti dalla coorte Food Chain Plus (FoCus), stratificati sia per BMI (sottopeso, normopeso, obeso) che per stato glicemico (sano, prediabetico, diabetico). Nove BA individuali sono stati misurati nel siero a digiuno tramite LC-MS. La composizione del microbiota intestinale è stata valutata mediante sequenziamento 16S rRNA (regione V1-V2), e la metabolomica non mirata del siero e delle urine è stata eseguita tramite spettrometria di massa ad alta risoluzione. In modo cruciale, è stata applicata la modellizzazione in silico delle reti metaboliche su scala genomica per prevedere il metabolismo della comunità microbica — inclusi gli scambi metabolici microbo-microbo e microbo-ospite — utilizzando il database Human Reference Gut Microbiome (HRGM).

Il risultato centrale è stato che il prediabete e il T2D, ma non l'obesità da sola, erano associati a livelli circolanti totali più elevati di BA, a uno spostamento verso i BA secondari (prodotti dai batteri intestinali) e a un aumento del rapporto di coniugazione glicina/taurina dei BA. È interessante notare che, all'interno di ciascun gruppo metabolico, la proporzione di coniugazione con la taurina variava in base alla specie di BA: l'acido colico (CA) mostrava una frazione consistentemente più elevata di coniugazione con la taurina rispetto a CDCA e DCA, indipendentemente dallo stato metabolico. Una coorte longitudinale secondaria di pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica e a dieta formula ha ulteriormente contestualizzato questi risultati.

L'analisi del microbioma ha rivelato che le variazioni nella composizione microbica erano associate ai livelli di BA indipendentemente dallo stato diabetico o dal grado di obesità. La modellizzazione in silico del metabolismo della comunità ha identificato una diversa abbondanza relativa di pathway negli individui diabetici rispetto a quelli non diabetici, in particolare nei pathway legati alla biosintesi di membrana e alla sintesi delle poliammine. In particolare, un aumento del cross-feeding batterico di poliammine, galattosio e D-arabinosio coincideva con livelli elevati di BA. La metabolomica del siero ha validato diversi di questi scambi metabolici microbici previsti computazionalmente, in particolare nei pathway del metabolismo degli aminoacidi, conferendo credibilità concreta all'approccio di modellizzazione.

Questi risultati suggeriscono che il metabolismo alterato dei BA nel prediabete e nel T2D è strettamente intrecciato con specifici cambiamenti funzionali del microbiota intestinale, e non semplicemente guidato dall'eccesso di adiposità. Agire sul metabolismo dei BA — attraverso interventi dietetici, farmacologici o diretti al microbioma — potrebbe rappresentare una strategia terapeutica praticabile, in particolare per la disfunzione glicemica in fase precoce. Tra le limitazioni si segnalano il disegno trasversale della coorte primaria e l'utilizzo di soli 9 BA misurati, che potrebbe non catturare l'intero spettro dei BA.