Il farmaco per il diabete Sitagliptin blocca la diffusione del Parkinson lungo il percorso intestino-cervello

La malattia di Parkinson (PD) è sempre più riconosciuta come una condizione che potrebbe avere origine nell'intestino, con la proteina α-sinucleina tossica che si diffonde al cervello attraverso il nervo vago. Questa ipotesi dell'asse intestino-cervello apre nuove finestre terapeutiche, in particolare mirate alla patologia intestinale precoce prima che la neurodegenerazione diventi avanzata.

Ricercatori dell'Università Yonsei hanno indagato se la sitagliptin — un inibitore della DPP-4 comunemente prescritto per il diabete di tipo 2 — potesse interrompere questa cascata patologica. Utilizzando un modello murino con rotenone a basse dosi per via orale, che riproduce in modo affidabile la diffusione dell'α-sinucleina dall'intestino al mesencefalo, il team ha somministrato sitagliptin e monitorato i marcatori di malattia lungo l'asse intestino-cervello.

La sitagliptin ha prodotto risultati notevoli su molteplici endpoint di malattia. Ha ridotto l'infiammazione intestinale e l'espressione del recettore toll-like 2 (TLR2), un mediatore infiammatorio chiave. L'accumulo di α-sinucleina è diminuito nell'intestino, nel nervo vago e nel cervello, e la perdita neuronale nel bulbo e nel mesencefalo è stata attenuata, con gli animali che hanno recuperato le prestazioni motorie. Esperimenti in vitro hanno confermato effetti antinfiammatori nei macrofagi, nelle cellule gliali enteriche e nelle cellule enteroendocrine, e il farmaco ha inoltre ridotto i livelli endogeni di α-sinucleina nelle linee cellulari enteroendocrine.

Aspetto fondamentale, i benefici si sono mantenuti anche quando i recettori GLP-1 erano bloccati farmacologicamente, distinguendo il meccanismo d'azione della sitagliptin da quello degli agonisti del recettore GLP-1 come la semaglutide, che hanno mostrato separatamente effetti rilevanti per la PD. La sitagliptin ha inoltre modificato in modo significativo il microbiota intestinale verso una composizione ritenuta protettiva nei confronti della patologia della PD.

Sebbene i risultati siano promettenti, si tratta di uno studio preclinico su modello murino, e la traduzione nell'uomo richiede la validazione attraverso studi clinici. Tuttavia, dato il consolidato profilo di sicurezza della sitagliptin in milioni di pazienti diabetici, questi dati costituiscono un argomento convincente a favore di studi di riposizionamento accelerati nelle popolazioni affette da PD.