Le Infusioni di Cellule Staminali da Donatore Non Riescono a Indurre la Tolleranza nel Trapianto di Rene e Potrebbero Causare Sensibilizzazione

I destinatari di trapianto renale sono soggetti a un'immunosoppressione permanente, basata principalmente su inibitori della calcineurina (CNI) che comportano gravi rischi a lungo termine, tra cui nefrotossicità, malattie cardiovascolari, infezioni e neoplasie. Il blocco della co-stimolazione con belatacept combinato con l'inibizione di mTOR (sirolimus) offre un'alternativa priva di CNI, ma la tolleranza — ovvero la capacità del sistema immunitario di accettare il trapianto senza alcun farmaco — rimane un obiettivo ancora irraggiunto. Le cellule stromali mesenchimali (MSC) derivate dal midollo osseo del donatore possiedono proprietà immunomodulatorie e si ipotizzava che potessero colmare il divario verso una tolleranza completa, in particolare durante la finestra di ripopolazione linfocitaria successiva all'induzione depletiva.

Due studi indipendenti ma condotti in parallelo sono stati progettati per verificare questa ipotesi. Nel braccio sui primati non umani (NHP), 15 macachi rhesus hanno ricevuto trapianti renali con mismatch MHC e sono stati suddivisi in tre gruppi: un gruppo di controllo (rhATG + belatacept + sirolimus), un gruppo con irradiazione timica (TI) e un gruppo con TI più infusioni mensili di MSC del donatore. Il sirolimus è stato sospeso a sei mesi e il belatacept a un anno. Nel braccio umano — lo studio ITN062ST TEACH — sei adulti riceventi di trapianti renali da donatore vivente hanno ricevuto induzione con alemtuzumab e terapia di mantenimento con belatacept/sirolimus; quattro hanno ricevuto 12 infusioni mensili di MSC del donatore, con pianificata sospensione dell'immunosoppressione se idonei.

In entrambi gli studi, le infusioni di MSC si sono dimostrate acutamente sicure e ben tollerate, senza reazioni infusionali né deterioramento renale acuto. Tuttavia, nessuno dei due studi ha raggiunto il proprio obiettivo primario. Nel modello NHP, non è stato osservato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza tra i tre gruppi. Gli animali del gruppo di controllo e del gruppo TI sono stati portati con successo alla monoterapia con belatacept, ma hanno comunque sviluppato un rigetto una volta sospesa completamente l'immunosoppressione. Più preoccupante, due dei cinque NHP trattati con MSC hanno sviluppato rigetto mentre erano ancora in monoterapia con belatacept — in modo più precoce e aggressivo — in associazione con lo sviluppo di DSA contro le MSC del donatore e i linfociti del donatore. I dati in vitro hanno mostrato che le MSC del donatore sovraregolano le molecole MHC di classe II e la molecola co-stimolatoria CD40 in condizioni infiammatorie (stimolazione con IFN-γ e TNF-α), fornendo una base meccanicistica per la sensibilizzazione mediata da anticorpi.

Nello studio umano TEACH, due dei quattro pazienti trattati con MSC non hanno potuto avviare la sospensione dell'immunosoppressione a causa di DSA de novo o di reperti borderline di rigetto alla biopsia di protocollo. I due pazienti che hanno tentato la sospensione hanno entrambi manifestato episodi di rigetto, sebbene reversibili con il trattamento. Nessun paziente ha raggiunto l'endpoint primario di tolleranza operazionale a 52 settimane dal completamento della sospensione dell'immunosoppressione. Lo studio è stato interrotto prima dell'arruolamento della coorte a dose più elevata.

I risultati hanno implicazioni rilevanti: le MSC del donatore, almeno nelle modalità di somministrazione adottate in questi studi (infusioni IV mensili senza irradiazione timica negli esseri umani), non attecchiscono, non inducono chimerismo e non spostano significativamente il sistema immunitario verso la tolleranza. In una sottopopolazione di riceventi, potrebbero addirittura peggiorare gli esiti, agendo come stimoli antigenici ripetuti che promuovono la formazione di anticorpi donor-specifici. Gli autori suggeriscono che le condizioni infiammatorie dell'ambiente post-trapianto possano trasformare le MSC da agenti immunosoppressivi in agenti immunogeni, un fenomeno rilevante anche per altri approcci di terapia cellulare nel trapianto.