Le Doppie Mutazioni di FOXA1 Guidano il Cancro alla Prostata o la Resistenza alla Terapia attraverso Meccanismi Opposti

Il cancro alla prostata è prevalentemente una malattia guidata da fattori di trascrizione, con FOXA1—un fattore pioniere essenziale per l'attività del recettore degli androgeni (AR) nell'epitelio prostatico—mutato nel 10–40% dei casi nelle popolazioni occidentali e in oltre il 40% nelle coorti asiatiche. Nonostante questa prevalenza clinica, nessun modello in vivo aveva stabilito un nesso causale tra specifiche mutazioni di FOXA1 e la biologia del cancro. Questo studio colma tale lacuna con approcci genetici, trascrittomic i ed epigenomici rigorosi.

I ricercatori hanno sviluppato modelli murini knock-in al locus Rosa26 portanti transgeni umani mutanti di FOXA1 di Classe 1 (R265–71del, missense/indel nel dominio forkhead Wing 2) o di Classe 2 (frameshift C-terminale), espressi specificamente nell'epitelio prostatico tramite Pb-Cre4. I topi di Classe 1 incrociati con animali con Trp53 flossato hanno sviluppato adenocarcinomi invasivi di alto grado con il 30–40% di cellule Ki67-positive in proliferazione, invasione stromale e piena espressione dei marcatori luminali AR/CK8—riproducendo fedelmente il cancro alla prostata primario umano. Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula ha confermato programmi trascrizionali iperproliferativi, upregolazione di MYC, perdita di NKX3.1 e co-attivazione parallela della segnalazione AR e mTORC1/2. Dal punto di vista meccanicistico, è stato dimostrato che i mutanti di Classe 1 creano enhancer AR chimerici—nuovi elementi regolatori formati dalla giustapposizione di motivi FOXA1 con siti di legame AR—che potenziano l'output trascrizionale AR oncogenico, spiegando la loro concordanza funzionale con i tumori a perdita di PI3K/PTEN nelle coorti umane.

Le mutazioni di Classe 2 hanno rivelato una storia notevolmente diversa. Anziché guidare una carcinogenesi manifesta, i mutanti di Classe 2 hanno indotto plasticità cellulare intraluminale, riprogrammando cellule luminali mature verso uno stato simil-progenitore. Analisi multi-omiche di organoidi prostatici e tessuti hanno rivelato che i mutanti di Classe 2 acquisiscono una vasta occupazione della cromatina, attivando circuiti neo-enhancer centrati sulle reti di fattori di trascrizione KLF5 e AP-1. Questa riprogrammazione ha consentito alle cellule luminali di sopravvivere e proliferare in condizioni di androgeni da castrazione—una caratteristica distintiva del cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC). È importante notare che le mutazioni di Classe 2 sono clonalmente arricchite nei campioni umani metastatici/CRPC, coerentemente con il loro ruolo nella progressione resistente alla terapia piuttosto che nell'iniziazione tumorale.

La validazione cross-specie utilizzando le coorti TCGA (n=503), SU2C (n=657) e CPGEA asiatica (n=206) ha confermato che le firme geniche derivate da ciascun modello murino erano significativamente arricchite nelle rispettive controparti umane. Lo studio dimostra inoltre che le mutazioni di Classe 1 e di Classe 2 sono in larga misura mutualmente esclusive a livello genomico, sottolineando le loro divergenti traiettorie oncogeniche.

Questi risultati riformulano FOXA1 non come un oncogene a funzione singola, bensì come un regolatore principale dipendente dal contesto, le cui conseguenze gain-of-function sono interamente determinate dalla posizione della mutazione. La distinzione meccanicistica—i mutanti di Classe 1 che cooptano mTORC1/2 e AR tramite enhancer chimerici, rispetto ai mutanti di Classe 2 che attivano programmi progenitori KLF5/AP-1—apre distinte finestre terapeutiche per ciascuna fase della malattia.