La stimolazione del nervo auricolare allevia l'ansia da PTSD riprogrammando i circuiti cerebrali del glutammato

Il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) colpisce fino al 6,8% della popolazione mondiale nel corso della vita, con tassi di comorbilità ansiosa che raggiungono il 97%. Fino al 40% dei pazienti non risponde alle terapie farmacologiche o basate sull'esposizione attualmente disponibili, rendendo gli approcci neuromodulatori innovativi di importanza critica. La stimolazione transcutanea auricolare del nervo vago (taVNS) — una tecnica non invasiva che agisce sul ramo auricolare del nervo vago — ha mostrato risultati promettenti nell'epilessia, nella depressione e nell'emicrania, ma i suoi meccanismi d'azione nell'ansia correlata al PTSD erano ancora sconosciuti.

In questo studio, i ricercatori hanno indotto uno stato simile al PTSD in topi maschi adulti C57BL/6J mediante un protocollo modificato di stress prolungato singolo (mSPS), che combinava stress da immobilizzazione, nuoto forzato, anestesia profonda e shock elettrico al piede non condizionato. Dopo un periodo di consolidamento di una settimana, i topi hanno ricevuto 6 giorni consecutivi di taVNS (1 mA, 2/15 Hz, 30 min/giorno) o stimolazione sham. I comportamenti ansiosi sono stati valutati attraverso cinque test comportamentali validati: campo aperto, seppellimento di biglie, scatola luce-buio, labirinto a croce sopraelevato e test di interazione sociale a tre camere.

Il lavoro meccanicistico centrale ha utilizzato topi transgenici Fos-TRAP2 per etichettare in modo permanente con tdTomato i neuroni attivati dalla taVNS (TAN) nella corteccia cingolata anteriore (ACC). Le registrazioni elettrofisiologiche hanno rivelato che i TAN glutamatergici nell'ACC mostravano una trasmissione eccitatoria presinaptica marcatamente potenziata rispetto ai neuroni glutamatergici non attivati nella stessa regione. Questo elevato rilascio presinaptico basale impediva l'ulteriore induzione della potenziazione a lungo termine presinaptica (pre-LTP), un fenomeno definito depotenziation presinaptica — suggerendo che la taVNS stabilizzi questi circuiti contro i pattern di ipereccitazione patologica associati all'ansia nel PTSD.

Mediante strumenti chemogenetici (DREADDs), il gruppo di ricerca ha confermato i ruoli causali: l'inibizione dei TAN glutamatergici nell'ACC tramite hM4Di riduceva gli effetti ansiolitici della taVNS, mentre la loro attivazione con hM3Dq non amplificava ulteriormente i benefici della stimolazione. Questa evidenza chemogenetica bidirezionale dimostra che la taVNS agisce specificamente attraverso questo insieme neuronale glutamatergico dell'ACC, e non mediante un'attivazione corticale diffusa. La taVNS non ha alterato il peso corporeo, la temperatura o l'assunzione di cibo, confermando la sua sicurezza fisiologica in questo modello.

Questi risultati forniscono chiarezza meccanicistica a un crescente interesse clinico per la taVNS come intervento psichiatrico non invasivo, identificando il circuito glutamatergico dell'ACC come un nodo chiave che media i suoi effetti ansiolitici. Aprono inoltre la strada allo sviluppo di strategie di neuromodulazione più mirate, capaci di coinvolgere con precisione questi circuiti nei pazienti affetti da PTSD.