Il trial EMPRESS testa il blu di metilene per ridurre la mortalità nello shock settico grave

Lo shock settico è tra le condizioni più letali gestite nelle terapie intensive di tutto il mondo, con una mortalità determinata in larga misura dalla vasodilatazione incontrollata mediata dall'ossido nitrico (NO) attraverso l'attivazione della guanilato ciclasi solubile (sGC) e la conseguente accumulo di GMP ciclico (cGMP) nella muscolatura liscia vascolare. I pazienti che richiedono vasopressori ad alto dosaggio rappresentano un sottogruppo particolarmente grave — caratterizzato da vasoplegia sottostante — in cui la terapia convenzionale con catecolamine offre rendimenti decrescenti e una tossicità significativa, tra cui aritmie, ischemia periferica e aumento del consumo miocardico di ossigeno.

Il blu di metilene (MB) inibisce direttamente la sGC legandosi al suo centro eme-ferroso, bloccando la via NO–sGC–cGMP e ripristinando il tono vascolare. Dal suo primo utilizzo nello shock settico umano nel 1992, studi di dimensioni più ridotte e analisi retrospettive hanno mostrato in modo costante miglioramenti emodinamici e una riduzione del fabbisogno di catecolamine. Un recente RCT monocentrico ha dimostrato uno svezzamento più rapido dai vasopressori, un miglior bilancio idrico e una minore durata della ventilazione meccanica, pur risultando sottodimensionato per la valutazione della mortalità. I dati retrospettivi suggeriscono inoltre che un regime combinato di bolo più mantenimento è associato a una sopravvivenza migliore rispetto a ciascuna delle due strategie prese singolarmente. Nonostante questi segnali, nessun RCT adeguatamente dimensionato ha valutato l'effetto del MB sulla mortalità specificamente nella popolazione con shock settico dipendente da vasopressori ad alto dosaggio.

EMPRESS è un RCT con endpoint in cieco, a gruppi paralleli, prospettico, multicentrico, a iniziativa degli investigatori, con disegno in aperto, coordinato dalla Sichuan Academy of Medical Sciences e dal Sichuan Provincial People's Hospital. Lo studio punta all'arruolamento di 566 pazienti adulti in più di 50 centri nella Cina continentale. I pazienti eleggibili devono soddisfare i criteri Sepsis-3, richiedere dosi equivalenti di norepinefrina superiori a 0,3 μg/kg/min per almeno 30 minuti ed essere arruolati entro 24 ore dall'inizio della terapia con vasopressori. Una formula completa di equivalenza della norepinefrina tiene conto di vasopressina, terlipressina, epinefrina, dopamina, fenilefrina, angiotensina II e metaraminolo. I principali criteri di esclusione comprendono insufficienza respiratoria ipossiemica grave (PaO₂/FiO₂ <100 mmHg), ipertensione polmonare grave, deficit di G6PD, uso recente di agenti serotoninergici e sopravvivenza attesa inferiore a 48 ore.

I pazienti vengono randomizzati in rapporto 1:1 tramite un sistema centralizzato basato sul web, stratificato per punteggio SOFA al basale (>10 vs. ≤10) e centro di studio, con randomizzazione a blocchi permutati. Il braccio MB riceve una dose di carico di 2 mg/kg in 20 minuti seguita da un'infusione continua di 0,25 mg/kg/h per un massimo di 48 ore o per 4 ore dopo la sospensione dei vasopressori. Il braccio di controllo riceve un volume uguale di destrosio al 5% alle stesse velocità di infusione. L'endpoint primario è la mortalità per tutte le cause a 28 giorni. Gli endpoint secondari includono giorni liberi da terapia intensiva, giorni liberi da vasopressori, giorni liberi da ventilazione meccanica, mortalità intraospedaliera e variazione del punteggio SOFA. Il trattamento di base segue le raccomandazioni della Surviving Sepsis Campaign del 2021 e delle linee guida internazionali 2024–2025, con formazione standardizzata fornita a tutti i centri.

EMPRESS affronta una lacuna critica nelle evidenze disponibili. Se la somministrazione precoce di MB si dimostrasse efficace, potrebbe stabilire una base razionale per una terapia adiuvante in uno dei fenotipi di terapia intensiva più refrattari al trattamento, ridisegnando potenzialmente le linee guida per la gestione globale dello shock settico refrattario ai vasopressori.