La proteina ESCRT CHMP5 promuove la crescita ossea eccessiva attraverso la senescenza cellulare

Le malattie da accumulo lisosomiale e altri disturbi della via endolisosomiale causano frequentemente gravi complicanze muscoloscheletriche, tra cui deformità ossea, rigidità articolare e atrofia muscolare. Tuttavia, i meccanismi cellulari che collegano la disfunzione endolisosomiale alla patologia scheletrica sono rimasti poco compresi. Questo studio identifica CHMP5, un componente del complesso di rimodellamento di membrana ESCRT-III, come regolatore critico della formazione ossea e della salute delle cellule scheletriche nei topi.

Mediante strategie di knockout condizionale, i ricercatori hanno eliminato Chmp5 specificamente nei progenitori perisscheletrici esprimenti Ctsk e negli osteociti/osteoblasti maturi esprimenti Dmp1. Entrambi i modelli hanno sviluppato un'eccessiva crescita ossea progressiva dipendente dall'età, espansione dell'osso corticale, rigidità articolare, ridotta qualità ossea (minore rigidità e minore resistenza alla frattura nonostante una maggiore massa), atrofia del muscolo scheletrico e compromissione della funzione motoria. Gli esperimenti di lineage-tracing hanno confermato che i progenitori Ctsk+ sono la principale popolazione cellulare che si espande nell'osso perisscheletrico aberrante negli animali knockout.

Dal punto di vista meccanicistico, la delezione di Chmp5 ha causato una disfunzione endolisosomiale caratterizzata dalla riduzione dei livelli proteici di VPS4A — un'ATPasi essenziale per il disassemblaggio di ESCRT-III e la formazione dei MVB. Al contrario, la sovraespressione di CHMP5 è stata sufficiente a ripristinare i livelli di VPS4A, stabilendo un legame regolatorio diretto. La disfunzione endolisosomiale ha successivamente alterato la morfologia e la funzione mitocondriale, elevato le specie reattive dell'ossigeno mitocondriali (mitoROS) e innescato marcatori canonici di senescenza cellulare: aumento di p21, p16, attività della SA-β-galattosidasi e un fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Sia i difetti di differenziazione cellulo-autonomi sia i segnali paracrini SASP provenienti dalle cellule scheletriche senescenti hanno contribuito all'attività osteogenica aberrante osservata in vitro e in vivo.

In modo cruciale, la somministrazione di farmaci senolitici (dasatinib più quercetin, o navitoclax) a topi con knockout condizionale di Chmp5 ha eliminato selettivamente le cellule scheletriche senescenti e ridotto sostanzialmente le anomalie muscoloscheletriche, validando la senescenza cellulare come meccanismo farmacologicamente aggredibile in questo contesto. Questi risultati stabiliscono una via lineare: perdita di CHMP5 → riduzione di VPS4A → disfunzione endolisosomiale → elevazione delle ROS mitocondriali → senescenza delle cellule scheletriche → formazione ossea anomala.

Il lavoro ha ampie implicazioni per le malattie da accumulo lisosomiale, che condividono la disfunzione endolisosomiale come caratteristica patologica comune e per le quali le complicanze scheletriche rimangono in larga misura refrattarie alle terapie attuali, incluse la terapia enzimatica sostitutiva e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. L'identificazione dell'intervento senolitico come strategia efficace in un modello murino genetico offre un concetto terapeutico traducibile per questa dimensione della malattia ancora poco affrontata.