La proteina dell'esercizio CLCF1 contrasta la perdita muscolare e ossea legata all'età nei topi

Mentre invecchiamo, il sistema muscolo-scheletrico si deteriora — i muscoli si indeboliscono (sarcopenia) e le ossa si assottigliano (osteoporosi) — e queste condizioni sono profondamente interconnesse. È noto che l'esercizio fisico mitiga entrambe, in parte attraverso le miochinaie: proteine di segnalazione secrete dal muscolo durante l'attività fisica. Tuttavia, in che modo l'invecchiamento compromette la capacità secretoria di miochine del muscolo, e quali fattori specifici mediano gli effetti protettivi dell'esercizio, è rimasto poco compreso.

Questo studio si è proposto di identificare le miochine indotte dall'esercizio che diminuiscono con l'invecchiamento. I ricercatori hanno rianalizzato dati trascriptomici provenienti da biopsie di muscolo scheletrico umano (adulti giovani di età 24–25 anni vs. adulti anziani di età 78–84 anni) in diverse condizioni di esercizio, esaminando 2.933 geni codificanti proteine secrete. Il fattore 1 simile alla cardiotrofina citochinica (CLCF1), un membro della famiglia di citochine IL-6 che segnala tramite i recettori gp130/LIFR/CNTFR, è emerso come principale candidato — sovraregolato dall'allenamento cronico con i pesi negli anziani, ma ridotto a livello basale con l'età. Diversi studi sull'esercizio fisico nell'uomo hanno confermato che l'allenamento con i pesi e l'allenamento a intervalli ad alta intensità hanno aumentato in modo acuto e cronico la CLCF1 plasmatica, mentre i livelli circolanti erano significativamente più bassi negli anziani rispetto ai giovani a riposo.

In modelli cellulari, sia l'AICAR (un attivatore di AMPK che mima i segnali dell'esercizio) sia la stimolazione con impulsi elettrici hanno aumentato l'espressione di CLCF1 nei miotubi C2C12, e la corsa ad alta intensità su tapis roulant ha incrementato l'mRNA di CLCF1 nel muscolo dei roditori, confermando il muscolo scheletrico come fonte primaria. È importante sottolineare che la somministrazione della proteina ricombinante CLCF1 a topi maschi anziani ha prodotto un insieme notevole di benefici: miglioramento della forza di presa, dell'endurance su tapis roulant, della tolleranza al glucosio e potenziamento della biogenesi e funzione mitocondriale nel tessuto muscolare — rispecchiando gli effetti dell'allenamento fisico. A livello meccanicistico, CLCF1 ha attivato le vie JAK/STAT3 e PI3K/AKT/mTOR nel muscolo, stimolando la sintesi proteica e riducendo i marcatori di atrofia.

Sul versante osseo, la somministrazione di CLCF1 a topi anziani ha preservato la densità minerale ossea e la microarchitettura. Ha soppresso l'osteoclastogenesi (il riassorbimento osseo) riducendo la segnalazione RANKL, promuovendo al contempo la differenziazione degli osteoblasti e i marcatori di formazione ossea. In modo cruciale, quando l'attività di CLCF1 veniva bloccata in topi anziani sottoposti ad esercizio — mediante un anticorpo neutralizzante o un antagonismo recettoriale — i guadagni indotti dall'esercizio sia nella funzione muscolare sia nella qualità ossea venivano significativamente aboliti, stabilendo CLCF1 come mediatore non ridondante dei benefici musculo-scheletrici dell'esercizio.

Questi risultati posizionano CLCF1 come un promettente bersaglio terapeutico per la sarcopenia e l'osteoporosi, in particolare per le persone che non riescono a fare esercizio in modo adeguato. Tuttavia, lo studio è stato condotto esclusivamente su topi maschi, i dati umani sono in parte esplorativi e trasversali, e la sicurezza e l'efficacia a lungo termine della somministrazione esogena di CLCF1 nell'uomo restano ancora da stabilire.