La Malattia di Fabry Scatena Aritmie Atriali Prima che Inizi l'Ingrandimento del Cuore

La malattia di Fabry (FD) è una rara malattia da accumulo lisosomiale legata al cromosoma X, causata da mutazioni nel gene <i>GLA</i>, che portano a una carenza dell'enzima α-galattosidasi A (α-GAL A). Questo determina l'accumulo tossico del glicosfingolipide globotriaosilceramide (Gb3) in molteplici organi, con la malattia cardiovascolare che rappresenta la principale causa di morte. Sebbene l'ipertrofia ventricolare e la fibrosi siano ben caratterizzate, i meccanismi alla base delle aritmie atriali — in particolare la fibrillazione atriale (FA), che colpisce oltre il 12% dei pazienti con FD — sono rimasti in gran parte sconosciuti.

Il gruppo di ricerca ha condotto un'analisi dell'ECG con media del segnale in 115 adulti con FD presso un centro specializzato per le malattie rare, confrontando le caratteristiche dell'onda P nelle diverse fasi della cardiomiopatia con quelle di 40 controlli sani abbinati per età e sesso. In modo significativo, i pazienti con FD hanno mostrato una durata dell'onda P e un intervallo PQ significativamente più brevi già prima dell'insorgenza della cardiomiopatia, insieme a una maggiore incidenza di contrazioni atriali premature (CAP) e a un rischio elevato di FA rispetto ai controlli. Ciò suggerisce che il substrato atriale per le aritmie si instaura molto precocemente nel corso della malattia.

Per indagare i meccanismi cellulari, il team ha sviluppato il primo modello di cardiomiociti atriali derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC-CM) nella FD, utilizzando il genome editing con CRISPR-Cas9 per introdurre la variante <i>GLA</i> p.N215S — la mutazione FD più prevalente nel Regno Unito — in una linea iPSC validata. Le cellule modificate sono state confermate come deficienti di α-GAL A con accumulo di Gb3. Le registrazioni elettrofisiologiche in patch-clamp hanno rivelato che gli iPSC-CM atriali con <i>GLA</i> p.N215S presentavano un potenziale di membrana diastolico più positivo, una velocità di salita del potenziale d'azione più rapida e un'incidenza significativamente maggiore di post-depolarizzazioni ritardate (DAD) rispetto ai controlli di tipo selvatico. Gli esperimenti sulla gestione del calcio hanno evidenziato alterazioni nella dinamica dei transitori e un aumento del rilascio spontaneo di calcio, compatibili con un substrato pro-aritmico. Le misurazioni della forza contrattile hanno inoltre dimostrato un aumento dell'ampiezza della contrazione.

Questi risultati cellulari sono stati successivamente incorporati in modelli computazionali in silico bi-atriali. Le simulazioni hanno riprodotto le modificazioni morfologiche dell'onda P all'ECG osservate nei pazienti con FD in fase precoce e hanno dimostrato una marcata vulnerabilità all'innesco della FA. Nel complesso, questo framework sperimentale multi-scala — dall'analisi ECG su coorte, passando per l'elettrofisiologia cellulare, fino alle simulazioni dell'intero atrio — fornisce una spiegazione meccanicistica coerente del motivo per cui la FA insorge precocemente nella FD, guidata da una disfunzione intrinseca dei cardiomiociti atriali piuttosto che unicamente come conseguenza secondaria del rimodellamento ventricolare.

Questi risultati aprono nuove prospettive per un intervento terapeutico precoce nella FD. Poiché il rimodellamento elettrico atriale precede la cardiomiopatia strutturale, le modificazioni dell'onda P all'ECG di routine potrebbero fungere da biomarcatori precoci per la stratificazione del rischio di FA. Il targeting delle anomalie ioniche e della gestione del calcio identificate in questo modello potrebbe rappresentare una strategia innovativa per ridurre il carico aritmico nei pazienti con FD prima che si verifichino danni strutturali irreversibili.