La dieta del digiuno innesca una risposta immunitaria anti-tumorale nei macrofagi attraverso il riciclaggio delle proteine

**Perché è importante:** La dieta che mima il digiuno (FMD) è già oggetto di indagine in trial clinici oncologici per la sua capacità di sensibilizzare i tumori alla terapia e modulare la risposta immunitaria. Tuttavia, fino ad ora si sapeva poco su come la FMD riprogrammi in modo specifico i macrofagi associati al tumore (TAM) — le cellule immunitarie dominanti nella maggior parte dei tumori solidi. I TAM vengono spesso sfruttati dai tumori per sopprimere l'immunità antitumorale, rendendoli un bersaglio terapeutico critico ma ancora poco esplorato.

**Cosa è stato studiato:** Questo studio ha utilizzato modelli tumorali colorettali MC38 sottocutanei in topi wild-type e topi knockout mieloide-specifici per NRF1 (Mye-NFE2L1−/−), con o senza FMD e un inibitore farmacologico di Trex1. In vitro, macrofagi derivati dal midollo osseo (BMDM) sono stati esposti a un mezzo di coltura da digiuno e al surnatante tumorale MC38 per generare TAM derivati da BMDM (B-TAM). I ricercatori hanno profilato l'espressione genica tramite RNA-seq, quantificato IFNβ mediante ELISA, tracciato l'ubiquitinazione delle proteine e i livelli di Trex1 tramite Western blot e co-immunoprecipitazione, e misurato le dinamiche del DNA mitocondriale mediante qPCR e ChIP-qPCR.

**Risultati principali:** La FMD ha indotto stress energetico nei TAM che ha attivato la traslocazione nucleare di NRF1, il quale ha upregolato trascrizionalmente i geni delle subunità del proteasoma, potenziando l'attività del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS). Ciò ha portato all'ubiquitinazione mirata e alla degradazione di Trex1 — una nucleasi che normalmente degrada il DNA citosólico e sopprime il riconoscimento immunitario innato. Con Trex1 degradato, il DNA mitocondriale (mtDNA) si è accumulato nel citosol, dove ha attivato la segnalazione cGAS-STING e indotto una robusta secrezione di IFNβ. Nei tumori dei topi Mye-NFE2L1−/−, questa via risultava interrotta: in assenza di NRF1, l'attività del proteasoma era compromessa, Trex1 si accumulava, si legava all'mtDNA e lo degradava, e la produzione di IFNβ era marcatamente ridotta — correlando con una crescita tumorale più rapida e una minore efficacia della FMD. La combinazione di FMD con un inibitore di Trex1 ha parzialmente ripristinato la segnalazione di IFNβ in condizioni di deficit di NRF1.

**Implicazioni:** Questo studio rivela per la prima volta un asse meccanicistico completo — FMD → NRF1 → UPS → degradazione di Trex1 → cGAS-STING → IFNβ — operante nei TAM per rimodellare il microambiente tumorale. Posiziona NRF1 come un checkpoint metabolico che collega lo stato nutrizionale all'attivazione immunitaria innata, e identifica Trex1 come un nodo farmacologicamente accessibile che, se inibito, può mimare o amplificare gli effetti immunostimolatori del digiuno dietetico nei tumori.

**Avvertenze:** Lo studio è condotto principalmente in modelli murini di tumore colorettale e in sistemi in vitro. La traduzione ai TAM umani e a diversi tipi di tumore deve ancora essere validata. La finestra terapeutica e la fattibilità clinica della combinazione di FMD con l'inibizione di Trex1 nei pazienti non è stata esplorata.