Il Primo Trial Senolitico su Pazienti con Alzheimer Rivela Promettenti Variazioni nei Biomarcatori

La senescenza cellulare — uno stato in cui le cellule danneggiate smettono di dividersi ma rimangono metabolicamente attive e secernono fattori pro-infiammatori — è sempre più riconosciuta come un fattore trainante della patologia dell'Alzheimer (AD). Le cellule senescenti si accumulano nei cervelli che invecchiano e promuovono le patologie da amiloide-β e tau attraverso il loro fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Dasatinib più quercetin (D+Q), una combinazione senolitica ampiamente studiata, ha dimostrato efficacia in modelli preclinici di AD, motivando il primo trial sull'uomo di senolitici specificamente in pazienti con AD.

Il trial pilota in aperto di fase 1 SToMP-AD ha arruolato cinque adulti anziani con AD sintomatico precoce. I partecipanti hanno ricevuto dasatinib orale (100 mg) e quercetin (1000 mg) con uno schema intermittente per 12 settimane. I campioni biologici — plasma, CSF e urine — sono stati raccolti al basale e dopo il trattamento in condizioni di digiuno. Anche le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) sono state isolate per l'analisi trascrittomica. Il presente articolo riporta analisi esplorative dei biomarcatori su questi campioni conservati, utilizzando multiplexing in immunodosaggio, spettrometria di massa mirata per peptidi amiloidi e tau, lipidomica shotgun, metabolomica urinaria e un pannello trascrittomico CTRA personalizzato focalizzato su stress cronico e infiammazione.

Sono emersi diversi segnali rilevanti sui biomarcatori. Nel plasma, la frattalkina (CX3CL1) e MMP-7 sono aumentate significativamente dal basale al post-trattamento — entrambe sono implicate nella sorveglianza immunitaria e nel rimodellamento tissutale rilevanti per la clearance della senescenza. Anche IL-6 nel CSF, una citochina SASP canonica, è aumentata dopo il trattamento; gli autori interpretano questo dato con cautela come potenziale riflesso di una segnalazione infiammatoria transitoria durante la clearance delle cellule senescenti, piuttosto che come un peggioramento dell'infiammazione. In modo importante, i livelli di amiloide-β e dei peptidi tau/fosfo-tau nel CSF sono rimasti stabili nell'arco dei 27 analiti misurati, suggerendo l'assenza di effetti avversi acuti sui marcatori di patologia AD nell'arco delle 12 settimane. L'analisi lipidomica del plasma e del CSF ha rivelato cambiamenti modesti ma rilevabili nei profili lipidici associati al trattamento, coerenti con i noti legami tra disregolazione lipidica e AD. I metaboliti urinari sono risultati in gran parte invariati. La profilazione trascrittomica delle PBMC ha evidenziato una downregulation dei principali geni infiammatori, tra cui FOS, FOSB, IL1β, IL8, JUN, JUNB e PTGS2 — un pattern coerente con una ridotta segnalazione infiammatoria a seguito del trattamento senolitico.

Gli autori sottolineano che lo studio non era dimensionato per rilevare una modificazione della malattia e che era privo di un gruppo di controllo con placebo. Il valore principale risiede nella definizione dei livelli basali, delle stime di varianza e delle risposte direzionali al trattamento su un ampio pannello di analiti. Questi dati possono ora informare i calcoli della dimensione del campione, la selezione del pannello di biomarcatori e la progettazione delle misure di esito per trial di fase 2 più ampi. Il gruppo ha inoltre utilizzato lo stesso laboratorio e gli stessi metodi dei precedenti trial con D+Q nella fibrosi polmonare idiopatica e nella nefropatia diabetica, al fine di facilitare l'armonizzazione tra studi — un passo importante verso la standardizzazione degli esiti dei trial senolitici.

Nel complesso, questa analisi esplorativa supporta la plausibilità biologica della terapia senolitica nell'AD e identifica diversi biomarcatori candidati — in particolare frattalkina, MMP-7, IL-6 nel CSF ed espressione genica infiammatoria nelle PBMC — che richiedono validazione in studi più ampi e controllati.