Cinque classi di farmaci mostrano potenziale per estendere gli anni di vita in salute e invertire l'invecchiamento

Con le popolazioni globali che invecchiano rapidamente — si prevede che 2 miliardi di persone avranno più di 60 anni entro il 2050 — i ricercatori stanno sviluppando con urgenza interventi farmacologici per estendere gli anni di vita in salute piuttosto che la sola aspettativa di vita. Questa rassegna esamina cinque classi di farmaci promettenti che agiscono sui nove hallmark consolidati dell'invecchiamento: instabilità genomica, accorciamento dei telomeri, alterazioni epigenetiche, perdita della proteostasi, alterata percezione dei nutrienti, disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare, esaurimento delle cellule staminali e alterazione della comunicazione intercellulare.

La categoria più avanzata è quella dei senolitici, farmaci che eliminano selettivamente le cellule senescenti responsabili dell'infiammazione cronica e della disfunzione tissutale. Dasatinib (un inibitore delle tirosin-chinasi) in combinazione con quercetina (un flavonoide alimentare) ha mostrato risultati clinici promettenti. In uno studio pilota su pazienti con nefropatia diabetica, tre giorni di trattamento hanno ridotto il carico di cellule senescenti nel tessuto adiposo e nella cute, con un miglioramento della funzione fisica dopo tre mesi. Fisetin, un altro composto senolitico, ha dimostrato una protezione cognitiva superiore nei modelli di malattia di Alzheimer rispetto alle combinazioni dasatinib-quercetina.

Altri approcci promettenti includono i precursori del NAD+ come il mononucleotide di nicotinamide (NMN) e il nicotinamide riboside (NR), che ripristinano il metabolismo mitocondriale e attivano le benefiche vie di segnalazione delle sirtuine. Gli inibitori di mTOR come la rapamicina promuovono la pulizia cellulare attraverso l'autofagia, mentre i modulatori metabolici come la metformina mimano i benefici della restrizione calorica attivando le vie di AMPK e migliorando la sensibilità all'insulina.

Nonostante i risultati preclinici incoraggianti ottenuti in più specie, rimangono sfide significative per la traduzione clinica. Queste includono l'identificazione di biomarcatori affidabili dell'invecchiamento, la garanzia di profili di sicurezza a lungo termine, la definizione di quadri regolatori non concepiti per gli interventi sull'invecchiamento e il superamento della storica esclusione degli adulti più anziani dagli studi clinici a causa di comorbilità e preoccupazioni legate alla polifarmacia.

La natura interconnessa degli hallmark dell'invecchiamento suggerisce che le terapie di combinazione potrebbero rivelarsi più efficaci dei singoli interventi. Con la maturazione del campo della geroscienza, queste strategie farmacologiche rappresentano un cambio di paradigma: dal trattamento delle singole malattie legate all'età al targeting della biologia fondamentale dell'invecchiamento stesso.