L'FSH Potrebbe Sopprimere la Massa Muscolare Indipendentemente dal Testosterone negli Uomini

Il basso livello di testosterone è ampiamente riconosciuto come un fattore determinante nella riduzione della massa muscolare, nell'aumento del grasso corporeo e nell'indebolimento delle ossa. Ma il testosterone non è l'unico ormone in gioco. Questo studio dell'Università di Brescia, Italia, ha sfruttato il contrasto naturale tra due rare condizioni genetiche maschili — la sindrome di Klinefelter (ipogonadismo ipergonadotropo, FSH elevato) e la sindrome di Kallmann (ipogonadismo ipogonadotropo, FSH quasi nullo) — per isolare il potenziale effetto indipendente dell'FSH sulla composizione corporea. Confrontando uomini in terapia sostitutiva con testosterone con livelli sierici di testosterone simili, i ricercatori hanno creato un quasi-esperimento naturale per verificare se l'FSH stesso influenzi muscoli e grasso indipendentemente dallo stato androgenico.

Lo studio ha arruolato 50 uomini di etnia bianca (29 con sindrome di Klinefelter, 21 con sindrome di Kallmann) seguiti presso un ambulatorio di endocrinologia tra il 2020 e il 2025. Tutti i partecipanti erano in terapia sostitutiva con testosterone e presentavano livelli sierici di testosterone totale comparabili (mediana 2,9 vs 3,7 mcg/L, P=.138). I gruppi erano abbinati per età, BMI, peso corporeo e circonferenza vita. Come previsto in base alla diagnosi, i livelli di FSH divergevano in modo marcato: mediana 40,8 IU/L nei pazienti con sindrome di Klinefelter rispetto a 0,5 IU/L in quelli con sindrome di Kallmann (P<0.001). La DEXA total body ha fornito misurazioni della massa magra appendicolare (ALM), della percentuale di grasso corporeo totale, del tessuto adiposo viscerale (VAT) e della metrica chiave indice di massa magra appendicolare (ALMI, kg/m²).

Il risultato più rilevante è stata una differenza marcata nella massa magra: gli uomini con sindrome di Kallmann presentavano un ALMI medio di 8,37 ± 1,15 kg/m² rispetto a 7,28 ± 1,20 kg/m² negli uomini con sindrome di Klinefelter (P<0.001). Questo divario del 15% nell'indice di massa magra persisteva nonostante livelli equivalenti di testosterone. La riduzione della massa muscolare, secondo qualsiasi criterio DEXA, era più prevalente nei pazienti con sindrome di Klinefelter. L'obesità sarcopenica è stata identificata in 7 pazienti in totale (14%), di cui 6 con sindrome di Klinefelter. L'obesità osteosarcopenica — la pericolosa coesistenza di obesità, bassa massa muscolare e bassa densità minerale ossea — è stata riscontrata in 2 pazienti, entrambi con sindrome di Klinefelter. La percentuale di grasso corporeo totale e il VAT non differivano in modo significativo tra i gruppi.

La regressione lineare ha confermato che i livelli di FSH erano inversamente associati all'ALMI nell'analisi univariabile (B = −0,026, P=.002). Crucialmente, questa associazione è rimasta statisticamente significativa dopo aggiustamento multivariabile per età, testosterone, durata della TRT, BMI e altri fattori confondenti (B = −0,030, P=.0022). Ciò suggerisce fortemente che l'FSH eserciti un effetto soppressivo diretto sulla massa muscolare scheletrica, e non semplicemente indiretto attraverso il deficit di testosterone. Il meccanismo ipotizzato coinvolge i recettori dell'FSH espressi nel muscolo e nel tessuto adiposo, con un FSH elevato che potrebbe favorire il catabolismo o inibire la segnalazione anabolica nel muscolo.

Per quanto riguarda la salute ossea, una bassa densità minerale ossea (BMD) è stata riscontrata nel 62% dei pazienti con sindrome di Klinefelter e nel 52% di quelli con sindrome di Kallmann, senza differenze statisticamente significative tra i gruppi — sebbene i pazienti con sindrome di Klinefelter presentassero valori di BMD numericamente inferiori a livello della colonna lombare e del collo del femore. Fratture vertebrali sono state rilevate in 4 pazienti con sindrome di Klinefelter e in 1 paziente con sindrome di Kallmann. Gli autori osservano che la maggiore durata della TRT nella sindrome di Kallmann (mediana 17 vs 6 anni) potrebbe proteggere parzialmente l'osso in quel gruppo. Complessivamente, i dati supportano un modello in cui l'FSH — al di là del suo classico ruolo riproduttivo — agisce come regolatore sistemico della composizione corporea, con implicazioni per qualsiasi condizione clinica caratterizzata da FSH elevato, incluso il naturale invecchiamento maschile.