La Rimozione della Colecisti Favorisce il Cancro al Colon attraverso l'Alterazione del Microbiota Intestinale

La colecistectomia—l'asportazione chirurgica della colecisti—è una delle procedure più comuni a livello mondiale, generalmente considerata sicura. Tuttavia, gli studi epidemiologici hanno da tempo suggerito un'associazione tra colecistectomia e aumento del rischio di cancro colorettale. Fino ad oggi, il meccanismo biologico che collega i due fenomeni è rimasto poco compreso.

Questo studio, pubblicato su Nature Communications (2025), ha utilizzato due consolidati modelli murini di cancro colorettale (il modello carcinogeno-indotto AOM/DSS e il transgenico APC-min/+), combinati con campioni clinici umani, per tracciare sistematicamente la catena meccanicistica che va dalla rimozione della colecisti alla promozione tumorale nel colon. I topi colecistectomizzati in entrambi i modelli hanno mostrato un maggiore carico tumorale, una malattia istologica più avanzata (proporzioni più elevate di adenocarcinoma e displasia di alto grado), marcatori tumorali elevati (CEA, CA19-9) e una compromessa integrità della barriera intestinale rispetto ai controlli operati con procedura fittizia. L'analisi istologica dinamica ha confermato che la tumorigenesi è iniziata significativamente prima in seguito alla colecistectomia.

Mediante sequenziamento metagenomico e metabolomica mirata, i ricercatori hanno identificato le principali alterazioni del microbioma e dei metaboliti. La colecistectomia ha ridotto Bifidobacterium breve e aumentato Ruminococcus gnavus sia nei topi che negli esseri umani. Queste variazioni microbiche hanno determinato una maggiore produzione di coniugati dell'acido ursodesossicolico—in particolare l'acido tauroursodeossicolico (TUDCA) nei topi e l'acido glicoursodesossicolico (GUDCA) negli esseri umani. In modo cruciale, la deplezione batterica intestinale mediante antibiotici ha eliminato il potenziamento tumorale associato alla colecistectomia, confermando il ruolo mediatore del microbiota. Il trapianto di microbiota fecale (FMT) da pazienti colecistectomizzati o da topi colecistectomizzati con tumori a topi riceventi germ-free ha riprodotto la tumorigenesi accelerata, così come gli esperimenti di co-housing.

Il sequenziamento RNA e gli esperimenti di co-immunoprecipitazione hanno rivelato il meccanismo molecolare: il profilo alterato degli acidi biliari ha soppresso la segnalazione intestinale del recettore farnesoide X (FXR). FXR normalmente interagisce con la β-catenina—un importante driver oncogeno nel cancro colorettale—e ne limita l'attività. La perdita dell'attività di FXR ha compromesso questa interazione FXR/β-catenina, consentendo ai programmi genici proliferativi e tumorigeni guidati dalla β-catenina di procedere senza controllo. Gli esperimenti di colonizzazione con singolo batterio condotti con B. breve e R. gnavus, insieme alla supplementazione diretta di acidi biliari, hanno confermato i rispettivi ruoli di soppressione e promozione tumorale attraverso questa via.

In modo rilevante, il trattamento con acido obeticolico (OCA), un agonista di FXR approvato dalla FDA, ha invertito il potenziamento della tumorigenesi colorettale correlato alla colecistectomia nei topi, offrendo una strategia preventiva clinicamente applicabile. I risultati stabiliscono l'asse microbiota intestinale–acidi biliari–FXR come ponte meccanicistico tra la colecistectomia e il rischio di cancro colorettale, e suggeriscono che il monitoraggio o la modulazione di questo asse nei pazienti post-colecistectomia potrebbe ridurre significativamente l'incidenza del cancro.