La proteina GDF15 guida la resistenza alla radioterapia nel cancro al cervello attraverso la soppressione della ferroptosi

Il glioblastoma (GBM) è la forma più aggressiva di tumore cerebrale, con tassi di sopravvivenza molto bassi nonostante un trattamento intensivo che comprende chirurgia, radioterapia e chemioterapia. La maggior parte dei pazienti va incontro a recidiva tumorale nel giro di mesi, spesso ai margini dei campi di irradiazione, a indicare che alcune cellule tumorali sopravvivono al trattamento radioterapico.

I ricercatori hanno indagato le ragioni per cui alcune cellule di GBM resistono alla radioterapia, confrontando le cellule radio-resistenti M059K con le cellule radio-sensibili M059J. Hanno scoperto che GDF15 (Growth Differentiation Factor 15), una proteina della risposta allo stress, era significativamente elevato nelle cellule resistenti. L'analisi di campioni di pazienti ha confermato livelli più alti di GDF15 nei tumori recidivanti rispetto ai tumori primari.

Lo studio ha rivelato che GDF15 promuove la radio-resistenza attraverso due meccanismi principali. In primo luogo, previene la ferroptosi — una forma di morte cellulare programmata innescata da un danno lipidico ferro-dipendente. GDF15 stabilizza la proteina NRF2 riducendone la degradazione, potenziando così le difese antiossidanti cellulari. Le cellule con ridotta espressione di GDF15 hanno mostrato un aumento della perossidazione lipidica e della morte cellulare per ferroptosi dopo l'irradiazione, mentre le cellule che sovraesprimevano GDF15 risultavano protette.

In secondo luogo, GDF15 rimodella il microambiente immunitario del tumore promuovendo i macrofagi di tipo M2, che sopprimono le risposte immunitarie e favoriscono la sopravvivenza tumorale. In modelli murini, i tumori con elevati livelli di GDF15 presentavano un maggior numero di cellule immunosoppressive e mostravano una crescita più marcata dopo il trattamento radioterapico.

Esperimenti condotti con inibitori e induttori della ferroptosi hanno confermato che gli effetti protettivi di GDF15 agiscono specificamente attraverso la soppressione della ferroptosi. Quando i ricercatori hanno bloccato la ferroptosi con ferrostatin-1, le cellule deplete di GDF15 hanno riacquistato la radio-resistenza. Al contrario, l'induzione della ferroptosi con erastin ha superato la protezione mediata da GDF15.

Questi risultati identificano GDF15 come un mediatore cruciale della radio-resistenza nel tumore cerebrale e suggeriscono che potrebbe rappresentare un bersaglio terapeutico per migliorare gli esiti del trattamento e prevenire la recidiva.