GH e IGF-1 Influenzano la Salute Cerebrale e Guidano il Rischio di Malattie Neuropsichiatriche

Il GH (ormone della crescita) e l'IGF-1 sono stati a lungo riconosciuti come motori della crescita fisica, ma questa revisione completa pubblicata su <em>Physiology (Bethesda)</em> sostiene in modo convincente che l'asse somatotropo è altrettanto critico per la salute del cervello nell'arco dell'intera vita. I recettori del GH (GHR) sono espressi in tutto il cervello — con la maggiore densità nell'ipotalamo, ma anche nell'ippocampo, nell'amigdala, nel nucleo del letto della stria terminalis, nella corteccia cerebrale, nel cervelletto, nel talamo e in numerosi nuclei del tronco encefalico. La revisione descrive nel dettaglio come il GH attraversi la barriera emato-encefalica e attivi la segnalazione STAT5 nei neuroni, e come un modello murino reporter per GHR abbia confermato questi risultati a livello strutturale, stabilendo che il cervello è un bersaglio ormonale diretto.

Il ruolo dell'IGF-1 nello sviluppo cerebrale è particolarmente ben documentato. I modelli murini con sovraespressione di IGF-1 sviluppano cervelli con un numero maggiore di neuroni e oligodendrociti, mentre i topi con knockout di IGF-1 o del recettore per IGF-1 mostrano un significativo ritardo nella crescita cerebrale. Dal punto di vista meccanicistico, l'IGF-1 regola l'espressione delle subunità dei recettori del glutammato nell'ippocampo — proteine essenziali per la formazione della memoria — e media i benefici del trattamento con GH sulla plasticità ippocampale e sull'apprendimento. L'IGF-1 governa inoltre l'uptake cerebrale di glucosio, la mielinizzazione e il rimodellamento cerebrovascolare nell'adulto, spiegando potenzialmente l'angiogenesi cerebrale indotta dall'esercizio fisico. È degno di nota che i topi carenti di GH o di GHR siano paradossalmente protetti dal declino cognitivo correlato all'età, fenomeno attribuito a una migliore sensibilità all'insulina e a una ridotta neuroinfiammazione e attivazione dell'inflammasoma con l'invecchiamento.

Per quanto riguarda le malattie neurodegenerative, le evidenze sono notevoli. Bassi livelli sierici di IGF-1 sono associati a elevati livelli cerebrali di beta-amiloide, un segno distintivo della patologia dell'Alzheimer, e i pazienti con Alzheimer mostrano resistenza cerebrale all'IGF-1. Nei modelli di Parkinson, i neuroni dopaminergici del mesencefalo esprimono sia i recettori per IGF-1 sia producono IGF-1 locale dopo depolarizzazione; il knockout di IGF-1 in questi neuroni riduce la dopamina striatale, compromette l'attività di scarica neuronale e diminuisce la locomozione e l'apprendimento. La terapia genica con IGF-1 in un modello murino di Parkinson ha prevenuto i deficit cognitivi, aumentato la tirosina idrossilasi nello striato e migliorato il profilo antinfiammatorio di microglia e astrociti. Il trattamento con GH per 21 giorni in un modello murino di Parkinson ha migliorato la funzione motoria e la morfologia dendritica dei neuroni dopaminergici.

La revisione presenta evidenze solide a favore del coinvolgimento di GH/IGF-1 nei disturbi dell'umore e dello stress. I topi privi del gene <em>Ghrh</em> mostrano livelli ridotti di GH e IGF-1, con una diminuzione dei comportamenti ansiosi e depressivi. Il trattamento con GH ha invertito i comportamenti ansiosi e depressivi nei ratti sottoposti a 21 giorni di privazione totale del sonno. In modo particolarmente significativo, i topi con GHR eliminato selettivamente dai neuroni che esprimono somatostatina hanno mostrato un aumento dell'ansia in molteplici test validati (campo aperto, labirinto a croce rialzata, scatola luce-buio) — ma solo nei maschi, non nelle femmine — senza alcuna variazione nella secrezione di GH, nei livelli di IGF-1, nel peso corporeo o nel metabolismo. Questa scoperta individua un ruolo ansiolitico diretto e specifico del circuito per il GH. Per quanto riguarda il disturbo da stress post-traumatico (PTSD), lo stress cronico attiva un asse ghrelina-GH-IGF-1 nell'amigdala, potenziando il consolidamento della memoria della paura; l'antagonismo farmacologico del GHR blocca questo effetto di potenziamento della paura, identificando un potenziale bersaglio terapeutico.

Negli studi sull'uomo, la carenza di GH è associata a depressione, ansia e affaticamento — sintomi reversibili con la terapia sostitutiva con GH. I livelli sierici di IGF-1 correlano con il rischio di malattia di Alzheimer, e la somministrazione di GHRH modula i biomarcatori degli esosomi neuronali nel deterioramento cognitivo lieve. La revisione collega inoltre la disregolazione di GH/IGF-1 a schizofrenia, disturbo bipolare, disturbo dello spettro autistico e ADHD, sebbene le evidenze umane per queste condizioni rimangano più preliminari. Gli autori auspicano futuri studi clinici che indaghino gli interventi basati su GH, IGF-1 e ghrelina per le condizioni neuropsichiatriche, nonché studi meccanicistici volti a chiarire l'interazione tra l'asse somatotropo, la neuroinfiammazione e la segnalazione insulinica nel cervello che invecchia.