La Grelina È Ben Più di un Ormone della Fame — Ecco Cosa Dice la Scienza

La ghrelina è stata scoperta nel 1999 come peptide di 28 aminoacidi prodotto dall'intestino, in grado di attivare il recettore orfano dei secretagoghi dell'ormone della crescita GHSR1a. Da allora, la sua impronta biologica si è ampliata in modo straordinario. Questa esaustiva rassegna del 2025, realizzata da ricercatori dell'Università Jagellonica, sintetizza decenni di ricerca a livello molecolare, cellulare e sistemico per ridefinire la ghrelina come un regolatore pleiotropico della fisiologia umana, che interessa quasi tutti i principali sistemi d'organo e offre molteplici bersagli farmacologici.

A livello molecolare, la maturazione della ghrelina richiede una sequenza strettamente regolata: il precursore prepro-ghrelina di 117 aminoacidi viene scisso e quindi O-ottanoilato in Serina-3 dalla ghrelina O-aciltransferasi (GOAT), l'unico enzima noto con questa specificità di substrato. Tale acilazione è essenziale per il legame ad alta potenza con GHSR1a, con la acil-ghrelina che raggiunge valori di EC50 pari a 2–2,6 nM. La des-acil ghrelina (DAG), che costituisce circa il 90% della ghrelina circolante, presenta un EC50 tre ordini di grandezza inferiore (1,6–2,4 µM) a livello di GHSR1a, eppure esercita comunque una significativa attività biologica attraverso le vie ERK1/2 e PI3K/Akt — tra cui cardioprtezione, supporto all'adipogenesi, polarizzazione dei macrofagi verso i fenotipi M2 e modulazione dell'ansia. Le mini-ghreoline, isoforme troncate generate da proteasi plasmatiche (inclusa la proteina C attivata), conservano l'acilazione N-terminale ma agiscono come antagonisti competitivi di GHSR1a, bloccando la segnalazione oressigena in vivo nonostante un legame recettoriale parziale in vitro.

Recenti studi strutturali mediante cryo-EM su GHSR1a hanno rivelato una tasca di legame bipartita per il ligando, in grado di accogliere sia ligandi peptidici sia molecole di piccole dimensioni, fornendo una base strutturale per la segnalazione biased, l'attività recettoriale costitutiva (GHSR1a è costitutivamente attivo al 50% anche in assenza di ligando) e l'accoppiamento differenziale con le vie Gq, Gi e β-arrestina. L'antagonista endogeno LEAP-2, i cui livelli aumentano con l'alimentazione e l'obesità, compete con la ghrelina a livello di GHSR1a ed è emerso come bersaglio terapeutico. Ligandi sintetici — agonisti, antagonisti e agonisti inversi — che sfruttano queste caratteristiche strutturali si trovano in varie fasi di sviluppo.

A livello sistemico, i ruoli della ghrelina si estendono ben oltre la stimolazione dell'appetito e la secrezione dell'ormone della crescita. Nel metabolismo, la ghrelina sopprime la secrezione di insulina e promuove la produzione epatica di glucosio, con livelli plasmatici che aumentano durante il digiuno e si riducono dopo i pasti — pattern alterati nell'obesità, nella sindrome dell'ovaio policistico e nella sindrome di Prader-Willi. A livello cardiovascolare, la ghrelina esercita effetti vasodilatatori e cardioprotettivi, riducendo il postcarico e proteggendo i cardiomiociti dall'apoptosi. A livello osseo, la ghrelina promuove l'attività degli osteoblasti e inibisce l'osteoclastogenesi. A livello renale, la ghrelina regola l'emodinamica renale e mostra effetti citoprotettivi. Sul piano immunologico, la ghrelina riduce in modo generalizzato la produzione di citochine pro-infiammatorie e orienta i macrofagi verso i fenotipi anti-infiammatori M2, suggerendo una rilevanza nelle malattie infiammatorie e autoimmuni.

Nel sistema nervoso centrale, la ghrelina influenza la neuroprotezione, la reattività allo stress, l'architettura del sonno (i livelli plasmatici raggiungono il picco durante il sonno) e i ritmi circadiani. È stata implicata nella depressione, nella patologia della malattia di Alzheimer e — aspetto di rilievo — nei disturbi da uso di sostanze, in particolare nell'addiction da alcol e oppioidi, attraverso la segnalazione dopaminergica nell'area tegmentale ventrale. Le strategie traslazionali evidenziate includono gli inibitori di GOAT per ridurre la produzione di acil-ghrelina, l'antagonismo di GHSR1a basato su LEAP-2 per l'obesità e gli agonisti biased per sfruttare selettivamente i rami benefici della segnalazione della ghrelina evitando gli effetti collaterali oressigeni. La stabilizzazione della ghrelina nel sangue — la sua emivita sierica è molto breve a causa della rapida de-acilazione — rimane una sfida farmacologica di notevole entità.