Glioblastoma 2025: Tutto Quello che Ogni Clinico Deve Sapere sul Tumore Cerebrale più Letale

Il glioblastoma multiforme (GBM) rappresenta circa il 45–50% di tutti i gliomi negli adulti e presenta un tasso di sopravvivenza a cinque anni inferiore al 5%. Questa revisione narrativa del 2025 sintetizza l'intero panorama della scienza contemporanea sul GBM, attingendo alla letteratura pubblicata tra il 2018 e il 2025, e costituisce una delle panoramiche post-WHO CNS5 più complete attualmente disponibili.

La classificazione WHO CNS5 del 2021 ha ridefinito in modo fondamentale il GBM, limitando la diagnosi ai tumori astrocitari diffusi di tipo adulto IDH-wildtype che presentano almeno una delle tre alterazioni molecolari seguenti: mutazione del promotore di TERT, amplificazione di EGFR, o perdita/guadagno cromosomico combinato +7/−10. I tumori con mutazioni IDH — anche quelli istologicamente simili al GBM — sono ora classificati separatamente come astrocitoma IDH-mutante di grado 4, a riflesso della loro prognosi significativamente migliore. Questo riposizionamento molecolare ha implicazioni a cascata per la progettazione degli studi clinici, l'eleggibilità terapeutica e la consulenza prognostica.

La patogenesi molecolare è multifattoriale. L'amplificazione di EGFR e le mutazioni del promotore di TERT favoriscono la proliferazione incontrollata e l'immortalità cellulare. Le mutazioni con perdita di funzione di PTEN e CDKN2A/B disabilitano la soppressione tumorale. La disregolazione di TP53 destabilizza ulteriormente l'integrità genomica. La riprogrammazione epigenetica — che include alterazioni globali della metilazione del DNA, modificazioni istoniche e rimodellamento della cromatina — guida la plasticità fenotipica, consentendo alle cellule tumorali di passare tra stati proneurali e mesenchimali. I dati di sequenziamento dell'RNA a singola cellula confermano che il GBM non è una malattia unica, bensì un ecosistema dinamico di subcloni coesistenti che occupano nicchie distinte (zone ipossiche, regioni perivascolari, aree arricchite di GSC), ciascuna delle quali risponde diversamente alla terapia e alimenta la recidiva attraverso un'espansione clonale selettiva.

Dal punto di vista diagnostico, la risonanza magnetica (MRI) rimane il gold standard, mentre le modalità avanzate (MRI di perfusione, DWI/DTI, ¹H-MRS, trattografia fMRI) supportano la pianificazione chirurgica e la caratterizzazione del tumore. La PET con traccianti di aminoacidi (¹¹C-metionina, ¹⁸F-FDOPA) differenzia la vera recidiva dalla pseudoprogressione correlata al trattamento. La biopsia liquida — che rileva DNA tumorale circolante ed esosomi — offre una finestra minimamente invasiva per il monitoraggio della malattia residua minima e dell'insorgenza di resistenza. La radiogenomica e la radiomica assistita dall'intelligenza artificiale si stanno affermando come strumenti potenti che collegano i fenotipi di imaging ai sottotipi molecolari, consentendo potenzialmente una genotipizzazione non invasiva e la previsione precoce della risposta al trattamento.

Dal punto di vista terapeutico, il protocollo Stupp (resezione massima sicura + temozolomide in concomitanza + radioterapia, seguita da temozolomide adiuvante) rimane lo standard di cura. Lo stato di metilazione del promotore di MGMT è il principale biomarcatore predittivo del beneficio da temozolomide. Il bevacizumab offre un beneficio modesto alla recidiva. I Tumor Treating Fields (TTFields) dimostrano un beneficio sulla sopravvivenza quando aggiunti alla terapia standard. Le strategie sperimentali — tra cui vaccini antitumorali, inibitori del checkpoint PD-1/PD-L1, terapie con cellule CAR-T che prendono di mira EGFRvIII e IL13Rα2, e la viroterapia oncolitica — mostrano promesse precliniche e nelle fasi cliniche iniziali, ma non hanno ancora dimostrato guadagni definitivi in termini di sopravvivenza negli studi di fase III, in parte a causa del microambiente tumorale profondamente immunosoppressivo del GBM.