I farmaci GLP-1 potrebbero prolungare la vita abbastanza da aumentare il rischio di demenza nei diabetici

Gli agonisti del recettore GLP-1 — la classe di farmaci di grande successo che include semaglutide (Ozempic, Rybelsus) — sono stati celebrati per i loro benefici sulla salute a largo spettro, dalla perdita di peso alla protezione cardiovascolare. Alcuni ricercatori speravano che potessero anche contrastare la demenza. Un nuovo studio su larga scala presentato al congresso annuale dell'American Academy of Neurology complica significativamente questo quadro.

Lo studio retrospettivo ha seguito quasi 65.000 adulti di età pari o superiore a 50 anni con diabete di tipo 2, abbinati per propensity score, per un periodo fino a 10 anni utilizzando il dataset sanitario globale TriNetX. I pazienti in terapia con farmaci GLP-1 hanno sviluppato demenza vascolare, malattia di Alzheimer o deterioramento cognitivo lieve a un tasso doppio rispetto ai non utilizzatori (2,6% vs 1,3%). Tuttavia, gli utilizzatori di GLP-1 hanno mostrato anche una mortalità nettamente inferiore (3,9% vs 8,2%), riducendo il rischio di morte di quasi la metà.

L'elemento chiave è quello che i ricercatori definiscono un «paradosso della sopravvivenza». Gli utilizzatori di GLP-1 sono vissuti significativamente più a lungo — e, proprio per questo, sono entrati nella fascia d'età in cui il rischio di demenza accelera. Quando decesso e deterioramento cognitivo sono stati valutati insieme come esito composito, non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi. In altre parole, i farmaci GLP-1 sembrano spostare i pazienti da un decesso precoce a una sopravvivenza abbastanza lunga da dover affrontare il declino cognitivo.

Questo risultato potrebbe anche spiegare perché due recenti trial di fase III con semaglutide in pazienti affetti da Alzheimer non hanno mostrato alcun beneficio cognitivo nell'arco di due anni. Il paradosso della sopravvivenza, combinato con la breve durata dei trial, potrebbe aver mascherato qualsiasi segnale neuroprotettivo suggerito in precedenza da studi su animali e studi osservazionali.

Per gli individui attenti alla propria salute e per i clinici, il messaggio è articolato. I farmaci GLP-1 rimangono strumenti potenti per la salute metabolica e cardiovascolare. Il loro rapporto con l'invecchiamento cerebrale, però, è più complesso di quanto si sperava. Una vita più lunga non equivale automaticamente a un cervello più sano, il che sottolinea la necessità di strategie parallele mirate alla resilienza cognitiva, accanto all'ottimizzazione metabolica.