I batteri intestinali producono una modificazione proteica che danneggia i mitocondri del fegato

Le malattie metaboliche come l'obesità e la steatosi epatica sono sempre più associate a disturbi del microbiota intestinale, ma i precisi meccanismi molecolari che collegano i batteri intestinali alla disfunzione d'organo rimangono poco compresi. Questo studio illumina un nuovo e sorprendente percorso attraverso il quale i batteri intestinali alterano direttamente la biologia delle cellule epatiche a livello molecolare.

I ricercatori hanno identificato una nuova modificazione proteica — la fenilacetilazione della lisina (Kpaa) — prodotta quando i batteri intestinali metabolizzano l'amminoacido fenilalanina in acido fenilacetico (PAA). Questo acido entra in circolo e contrassegna chimicamente le proteine epatiche in un modo non precedentemente descritto. La scoperta aggiunge la fenilacetilazione alla crescente lista di modificazioni post-traduzionali di origine intestinale che influenzano la fisiologia dell'ospite.

Nei topi alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi, i livelli epatici di Kpaa erano significativamente elevati rispetto ai controlli magri. L'analisi dell'intero proteoma ha rivelato che le proteine maggiormente interessate da questa modificazione sono concentrate nei mitocondri — gli organelli cellulari deputati alla produzione di energia. Il trattamento con PAA ha compromesso la funzione mitocondriale e attenuato la segnalazione insulinica, due caratteristiche distintive delle malattie metaboliche. Un risultato meccanicistico chiave è stato che la modificazione Kpaa indotta dal PAA a carico di HSP60 (una proteina chaperone mitocondriale) nel sito K481 ha innescato la risposta mitocondriale alle proteine non ripiegate, un percorso di stress associato al danno dell'organello.

È stato dimostrato che l'enzima deacilasi SIRT3 — una sirtuina mitocondriale — rimuove le modificazioni Kpaa e inverte questi effetti dannosi. Nei campioni umani provenienti da adulti con obesità e steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), i livelli di SIRT3 erano bassi mentre i livelli di Kpaa erano elevati, con i due parametri inversamente correlati.

Questa ricerca presenta dei limiti legati all'utilizzo del solo abstract, e la validazione meccanicistica nel tessuto umano rimane incompleta. Ciononostante, identifica un convincente meccanismo dell'asse intestino-fegato e individua sia la produzione di PAA da parte dei batteri intestinali sia l'attività di SIRT3 come potenziali bersagli terapeutici nella malattia epatica metabolica.