Il batterio intestinale *F. prausnitzii* protegge il cuore che invecchia bloccando la morte cellulare indotta dal ferro

Lo scompenso cardiaco (HF) grava in modo sproporzionato sugli adulti anziani, eppure i meccanismi che collegano l'invecchiamento biologico al declino cardiaco rimangono non completamente compresi. Questo studio colma un gap critico, implicando la disbiosi del microbiota intestinale correlata all'età—in particolare la perdita di Faecalibacterium prausnitzii—come fattore causale dell'HF attraverso la ferroptosi, una forma di morte cellulare programmata ferro-dipendente mediata dalla perossidazione lipidica.

I ricercatori hanno iniziato con un'analisi bioinformatica di un dataset pubblicamente disponibile di sequenziamento dell'RNA a singola cellula, identificando un'attività di ferroptosi marcatamente elevata nei cardiomiociti di individui anziani rispetto a quelli giovani. Hanno poi validato questo risultato in ratti di 18 mesi trattati con l'inibitore della ferroptosi ferrostatina-1 (0,8 mg/kg per via intraperitoneale, settimanalmente per 4 mesi), il quale ha ridotto significativamente i marcatori cardiaci di ferroptosi e preservato la frazione di eiezione e l'accorciamento frazionale cardiaco. Questo ha stabilito la ferroptosi come mediatore funzionale della disfunzione cardiaca correlata all'età.

Per collegare causalmente il microbiota intestinale alla ferroptosi cardiaca, il team ha eseguito un trapianto di microbiota fecale (FMT) da ratti anziani o da pazienti anziani con HF a ratti giovani pretrattati con antibiotici. I riceventi del microbiota derivato da soggetti anziani o con HF hanno sviluppato disfunzione cardiaca e ferroptosi elevata; effetti che sono stati rescissi dal co-trattamento con ferrostatina-1. Il sequenziamento 16S rRNA e la quantificazione mediante PCR di campioni fecali umani (40 controlli sani anziani, 40 pazienti anziani con HF) hanno rivelato in modo consistente una sostanziale deplezione di F. prausnitzii nei soggetti anziani, con il calo maggiore nei pazienti con HF.

La somministrazione orale per gavage di F. prausnitzii (1×10⁹ CFU, tre volte a settimana) in ratti con invecchiamento indotto da D-galattosio ha migliorato significativamente la funzione cardiaca e soppresso la ferroptosi. Crucialmente, un ceppo di F. prausnitzii geneticamente ingegnerizzato con knockout di BCoAT, incapace di produrre butirrato, non è riuscito a conferire questi benefici, confermando il butirrato come mediatore attivo. Il ripristino del butirrato insieme al ceppo mutante ha recuperato l'effetto cardioprotettivo. Il sodio butirrato somministrato nell'acqua da bere (1% w/w) ha similmente attenuato la disfunzione cardiaca nei ratti anziani. Dal punto di vista meccanicistico, il butirrato ha ridotto l'accumulo intracellulare di ferro nei cardiomiociti senescenti downregolando la lipocalina-2 (LCN2), una proteina di trasporto del ferro che promuove la suscettibilità alla ferroptosi quando sovraespressa.

Questi risultati definiscono collettivamente un asse gut–cuore su cui è possibile intervenire: l'invecchiamento depleta F. prausnitzii → la produzione di butirrato diminuisce → LCN2 aumenta nei cardiomiociti → il ferro si accumula → la ferroptosi determina disfunzione cardiaca. Lo studio propone la supplementazione con F. prausnitzii o la somministrazione di butirrato come strategie pratiche mirate al microbioma per prevenire o trattare l'HF correlato all'età. Tra i limiti degni di nota figurano l'utilizzo esclusivo di ratti maschi (le femmine sono resistenti alla cardiomiopatia da sovraccarico di ferro), un unico modello di invecchiamento indotto chimicamente (D-galattosio) e la necessità di trial interventistici sull'uomo per confermarne la traducibilità clinica.