Un Metabolita dei Batteri Intestinali Alimenta la Crescita delle Cellule Pre-Leucemiche tramite il Recettore ALPK1

L'emopoiesi clonale di potenziale indeterminato (CHIP) è caratterizzata dall'espansione progressiva di cellule staminali ematopoietiche portatrici di mutazioni, prevalentemente mutazioni con perdita di funzione in regolatori epigenetici come DNMT3A, TET2 e ASXL1. La prevalenza della CHIP aumenta nettamente con l'età, e dimensioni maggiori del clone predicono la progressione verso sindromi mielodisplastiche, leucemia mieloide acuta e condizioni immuno-mediate tra cui la malattia coronarica. Nonostante queste associazioni, i fattori ambientali che accelerano l'espansione delle cellule pre-leucemiche durante il normale invecchiamento erano rimasti poco definiti, in particolare per la CHIP con mutazione di DNMT3A.

Questo studio ha indagato se la disfunzione della barriera intestinale associata all'età agisca come fattore causale a monte dell'espansione delle cellule staminali ematopoietiche con mutazione di DNMT3A. Utilizzando modelli murini di trapianto competitivo di midollo osseo, gli autori hanno dimostrato che l'irradiazione ad alta dose (che danneggia l'epitelio intestinale), ma non quella a bassa dose (che lo preserva), consentiva l'espansione delle cellule staminali ematopoietiche Dnmt3a−/−. Il danno intestinale diretto indotto con destrano solfato sodico (DSS) ha replicato questo effetto, e il trattamento antibiotico ad ampio spettro ha abolito l'espansione indotta dal DSS, implicando il microbiota intestinale. Il trapianto di microbiota fecale da topi donatori trattati con DSS o anziani in ospiti chimerici portatori di cellule con mutazione di Dnmt3a ha ricapitolato l'espansione delle cellule staminali ematopoietiche, confermando che è la comunità microbica disbiotica in sé, piuttosto che il danno epiteliale diretto, il fattore prossimale determinante.

Dal punto di vista meccanicistico, il gruppo di ricerca ha identificato nell'ADP-D-glycero-β-D-manno-heptose (ADP-heptose), un intermedio biosintetico della produzione di LPS presente esclusivamente nei batteri Gram-negativi, il principale effettore circolante. I livelli di ADP-heptose erano elevati nel sangue di topi anziani e, dato cruciale, nel plasma di esseri umani più anziani. L'ADP-heptose si lega al recettore citoplasmatico dell'immunità innata ALPK1, che nelle cellule pre-leucemiche innesca una riprogrammazione trascrizionale mediata da NF-κB. A differenza delle cellule staminali ematopoietiche wild-type, le cellule con mutazione di DNMT3A mostravano una segnalazione ALPK1-NF-κB esagerata e prolungata, traducendo l'esposizione microbica in un vantaggio proliferativo selettivo. La delezione genetica di ALPK1 o l'inibizione farmacologica della via di segnalazione hanno attenuato l'espansione clonale indotta dall'ADP-heptose in vitro e in vivo. Il metabolita correlava inoltre con marcatori infiammatori elevati e profili di rischio cardiovascolare nei portatori umani di CHIP.

Questi risultati collocano l'asse ADP-heptose–ALPK1 all'intersezione meccanicistica tra invecchiamento intestinale, traslocazione microbica e dinamiche clonali pre-leucemiche. Suggeriscono che strategie terapeutiche mirate ad ALPK1, o volte a ridurre l'ADP-heptose sistemica attraverso la modulazione del microbioma, potrebbero rallentare la progressione della CHIP e ridurre il rischio associato di leucemia e malattia cardiovascolare. Lo studio implica inoltre che il monitoraggio dei livelli circolanti di ADP-heptose potrebbe fungere da biomarcatore del rischio di progressione della CHIP negli adulti più anziani.