I batteri intestinali trasformano la berberina in un composto che protegge il fegato dalla colestasi

La colestasi epatica (CLD) è una patologia grave in cui la bile non riesce a fluire normalmente dal fegato, con conseguente accumulo tossico di bile, aumento degli enzimi epatici, ittero e, nei casi più gravi, cirrosi o insufficienza epatica. Le terapie attualmente approvate dalla FDA, come l'acido ursodesossicolico, presentano un'efficacia limitata, rendendo urgentemente necessarie nuove strategie terapeutiche.

Questo studio ha indagato se la berberina (BBR), un alcaloide isochinolinico estratto da Coptis chinensis con note proprietà antimicrobiche e metaboliche, possa essere impiegata nel trattamento della CLD — e soprattutto in che modo. La BBR presenta una biodisponibilità orale estremamente bassa e un assorbimento sistemico minimo, il che ha spinto i ricercatori a ipotizzare un meccanismo d'azione indiretto, mediato dal microbiota intestinale.

Utilizzando tre modelli murini complementari di CLD (legatura del dotto biliare, colestasi intraepatica indotta da ANIT e topi knockout per mdr2), il gruppo di ricerca ha dimostrato che la BBR somministrata per via orale riduceva in modo significativo la necrosi degli epatociti e normalizzava i marcatori sierici, tra cui ALP, GGT, ALT, AST, bilirubina totale e acidi biliari totali. In modo determinante, la somministrazione intraperitoneale (sistemica diretta) di BBR non ha prodotto alcun effetto protettivo, indicando il coinvolgimento di processi mediati dall'intestino. Quando il microbiota intestinale è stato eliminato con un cocktail di antibiotici, la BBR orale ha perso il suo effetto benefico, dimostrando direttamente la dipendenza dal microbiota.

Gli esperimenti di trapianto di microbiota fecale (FMT) hanno ulteriormente chiarito il meccanismo: i topi che avevano ricevuto feci da donatori trattati con BBR erano protetti anche quando i loro stessi batteri intestinali erano stati soppressi, indicando che metaboliti trasferibili, piuttosto che una ristrutturazione della comunità microbica, costituiscono il principio attivo. I soli supernatanti batterici fecali filtrati hanno riprodotto l'effetto protettivo nei topi pretrattati con antibiotici.

Mediante sequenziamento 16S rRNA e metabolomica LC-MS/MS, lo studio ha identificato la diidrober­berina (dhBBR) come metabolita chiave. I batteri intestinali — in particolare Bacteroides e Bifidobacterium che esprimono l'enzima nitroredu­ttasi — riducono la BBR a dhBBR; questo processo è stato confermato sia nelle feci di topo che in quelle umane dopo somministrazione orale di BBR. La somministrazione orale diretta di dhBBR ha riprodotto gli effetti epatoprotettivi della BBR, sopprimendo inoltre i livelli sierici di 5-HT. È stato dimostrato che la dhBBR inibisce l'attività enzimatica di TPH1 e riduce la trascrizione del gene Tph1 nelle cellule enterocromaffini intestinali, diminuendo la produzione di serotonina di origine intestinale. La riduzione della 5-HT circolante attenua quindi l'attivazione dei recettori epatici della 5-HT (5-HTR), interrompendo un asse di segnalazione pro-lesivo nel fegato.

Uno studio clinico randomizzato e controllato condotto su pazienti affetti da CLD ha validato questi risultati nell'uomo: il trattamento con BBR ha migliorato i valori sierici di ALP, GGT, ALT e AST e ha ridotto significativamente i livelli sierici di 5-HT. Nel loro insieme, questi risultati identificano un nuovo asse microbiota intestinale–BBR–dhBBR–5-HT–fegato come via terapeuticamente praticabile nella colestasi epatica.