I trapianti di batteri intestinali superano il placebo nella colite — La scelta del donatore è ciò che conta di più

La colite ulcerosa (UC) colpisce milioni di persone nel mondo e rimane difficile da trattare, con molti pazienti che non rispondono alle terapie immunosoppressive o le tollerano male. Il microbiota intestinale nella UC è profondamente disbiotic — ridotto in diversità, impoverito di taxa benefici e arricchito di patobionti — rendendo il ripristino del microbioma un obiettivo terapeutico promettente. Il trapianto di microbiota fecale (FMT) trasferisce il microbiota intestinale di un donatore sano a un ricevente e ha mostrato risultati promettenti in diversi studi randomizzati, sebbene gli esiti clinici siano molto variabili. La fibra alimentare, in particolare la fibra prebiotica, è un noto modulatore della composizione del microbioma, ma il suo ruolo nel potenziare l'efficacia dell'FMT nella UC non era stato ancora formalmente valutato.

Ricercatori del Weill Cornell Medicine hanno condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (NCT03998488) che ha arruolato 27 pazienti con UC da lieve a moderata in tre bracci: FMT da solo, FMT più supplementazione giornaliera di fibra di psillio (10g), o placebo con o senza fibra. I pazienti hanno ricevuto un singolo FMT colonoscopico utilizzando uno dei tre preparati di donatori indipendenti. L'endpoint primario era la risposta clinica alla settimana 8, misurata tramite il punteggio Mayo totale, con endpoint secondari che includevano la risposta endoscopica e la remissione clinica. Il sequenziamento metagenomico shotgun è stato eseguito in più momenti temporali per valutare la composizione del microbioma, la diversità e l'attecchimento dei ceppi del donatore tramite tracciamento dei ceppi basato su SNP.

L'FMT da solo ha ottenuto una risposta clinica nel 56% dei pazienti rispetto all'11% nel gruppo placebo (p<0,05), con vantaggi statisticamente significativi riscontrati anche nel punteggio Mayo parziale e nel miglioramento endoscopico alla settimana 8. La supplementazione con fibra non ha migliorato in modo significativo questi endpoint, sebbene l'interpretazione sia complicata dalla perdita al follow-up di tre pazienti del braccio FMT più fibra prima della settimana 8; lo studio stesso è stato interrotto precocemente a causa dell'interruzione della produzione del prodotto FMT da parte del produttore. È importante sottolineare che il microbioma di tutti i riceventi FMT — sia responder che non responder — si è spostato significativamente verso la composizione del donatore entro la settimana 4. Tuttavia, solo i responder hanno mantenuto questo cambiamento in modo duraturo fino alla settimana 12. I taxa arricchiti nei responder duraturi includevano <em>Bacteroides</em> spp., <em>Alistipes</em> spp. e <em>Faecalibacterium</em> spp., in linea con i risultati di precedenti studi FMT per la UC.

Un risultato cruciale è stata la marcata variabilità degli esiti clinici in funzione del donatore. Il donatore 1, il cui microbioma presentava la più elevata diversità di Shannon ed era caratterizzato da un enterotipo arricchito in Ruminococcaceae, ha prodotto il tasso più elevato di risposta clinica e lo spostamento più duraturo nella composizione del microbioma del ricevente. I donatori 2 e 3 mostravano caratteristiche dell'enterotipo infiammatorio Bact2 (alto contenuto di <em>Bacteroides</em>, basso contenuto di <em>Faecalibacterium</em> e <em>Akkermansia</em>, bassa diversità) e sono stati associati a esiti peggiori. Il tracciamento a livello di ceppo ha confermato che il donatore 1 ha raggiunto anche tassi più elevati di attecchimento riuscito dei ceppi. Il successo dell'attecchimento era inversamente correlato alla diversità basale del ricevente e positivamente correlato alla diversità del donatore — suggerendo che i riceventi disbiotic siano paradossalmente più permissivi all'attecchimento, mentre preparati di donatori più ricchi si trasferiscono in modo più robusto. La supplementazione con fibra di psillio è stata associata all'attecchimento di un distinto consorzio batterico, a supporto del concetto che la fibra prebiotica possa selettivamente influenzare quali ceppi si insediano.

Questi risultati hanno importanti implicazioni per il design dell'FMT e per la terapia personalizzata del microbioma. I dati sostengono con forza l'adozione di criteri rigorosi per la selezione del donatore — privilegiando donatori ad alta diversità, arricchiti in Ruminococcaceae, rispetto a quelli con profili di tipo Bact2. L'identificazione di specifici ceppi attecchiti associati alla risposta offre una guida per lo sviluppo di consorzi batterici definiti come terapie di nuova generazione. Sebbene la fibra non abbia migliorato gli esiti clinici in questo studio, la sua capacità di modulare l'attecchimento a livello di ceppo supporta ulteriori indagini sul priming prebiotico in studi più ampi e adeguatamente potenziati.