Il microbo intestinale *Streptococcus mutans* alimenta il morbo di Parkinson attraverso un metabolita che raggiunge il cervello

Il morbo di Parkinson (PD) è il secondo disturbo neurodegenerativo più comune al mondo, caratterizzato dalla morte selettiva dei neuroni dopaminergici del mesencefalo e dall'aggregazione della proteina α-sinucleina. Sebbene le mutazioni genetiche spieghino alcuni casi, la maggior parte è idiopatica, il che indica il contributo di fattori ambientali. Il microbiota intestinale è da tempo sospettato come principale mediatore ambientale, ma i microrganismi specifici e i metaboliti che guidano causalmente la patologia del PD sono rimasti sfuggenti — fino ad ora.

Questo studio è partito dalla rianalisi di un ampio dataset pubblicamente disponibile di sequenziamento shotgun dell'intero genoma, proveniente da 491 pazienti con PD e 234 controlli sani. I ricercatori hanno confermato che Streptococcus mutans — un batterio orale — era tra le specie significativamente più arricchite nel microbiota intestinale dei pazienti con PD. In modo cruciale, il gene urdA, che codifica per la urocanato reduttasi (UrdA), l'enzima utilizzato da S. mutans per convertire il urocanato in imidazolo propionato (ImP), risultava significativamente elevato nei microbioti intestinali dei pazienti con PD. Anche i livelli plasmatici di ImP erano misuratamente più alti nei pazienti con PD rispetto ai controlli sani, fornendo un diretto correlato umano.

Per stabilire la causalità, il team ha colonizzato topi germ-free con S. mutans vivo, S. mutans pastorizzato (inattivato) o con veicolo. Solo S. mutans vivo ha colonizzato l'intestino ed elevato i livelli plasmatici e cerebrali di ImP. Questi topi hanno sviluppato le caratteristiche tipiche del PD: perdita di neuroni dopaminergici positivi alla tiroxina idrossilasi (TH) nella substantia nigra pars compacta (SNpc), astrogliosi reattiva, microgliosi e compromissione motoria al pole test. S. mutans pastorizzato non ha prodotto nessuno di questi effetti. Inoltre, la colonizzazione con un ceppo di E. coli ingegnerizzato per esprimere UrdA da S. mutans ha replicato la patologia simil-PD, e S. mutans ha ulteriormente aggravato la patologia da α-sinucleina in un modello murino di PD già esistente. In modo determinante, la sola somministrazione diretta di ImP è stata sufficiente a riprodurre le principali caratteristiche patologiche del PD, confermando ImP come il mediatore attivo.

Dal punto di vista meccanicistico, lo studio ha rilevato che l'attivazione di mTORC1 è essenziale per la patologia del PD indotta sia da S. mutans che da ImP. L'inibizione della segnalazione di mTORC1 ha attenuato la neurodegenerazione e la neuroinfiammazione osservate, identificando questa via come un bersaglio farmacologico a valle di ImP di origine intestinale. Ciò posiziona l'asse UrdA–ImP–mTORC1 come una via meccanicisticamente coerente, guidata dal microbioma, nel PD.

Questi risultati sono significativi perché identificano un batterio specifico, un enzima specifico e un metabolita permeabile al cervello che insieme costituiscono una catena causale dall'intestino al cervello nel PD. Il lavoro fornisce una solida giustificazione per prendere di mira l'abbondanza di S. mutans, l'attività enzimatica di UrdA o i livelli di ImP come nuove strategie terapeutiche. Le limitazioni includono l'uso di modelli murini germ-free, che sono privi di un microbioma commensale completo e potrebbero non replicare pienamente la complessità del PD umano, e il fatto che i dati umani rimangono correlazionali.