Il Microbiota Intestinale Riscrive il Tuo Epigenoma per Favorire o Prevenire le Malattie Intestinali

Le malattie intestinali, tra cui le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) e il cancro del colon-retto (CRC), colpiscono milioni di persone nel mondo e rimangono difficili da trattare a causa delle loro origini multifattoriali. Sebbene sia noto che la disbiosi del microbiota intestinale contribuisca a queste patologie, i precisi meccanismi epigenetici che collegano lo squilibrio microbico all'espressione genica patologica hanno finora mancato di una sintesi sistematica—fino ad oggi. Questa revisione del 2025 pubblicata su Gut Microbes da Zhang, Liu, Li e colleghi colma questa lacuna con un esaustivo quadro meccanicistico.

La revisione spiega che i batteri intestinali funzionano come regolatori epigenetici producendo metaboliti che fungono da substrati o cofattori per gli enzimi modificatori della cromatina. Gli acidi grassi a catena corta (SCFA) come il butirrato agiscono come inibitori delle istone deacetilasi, promuovendo l'espressione genica antinfiammatoria. Al contrario, la disbiosi riduce la produzione di SCFA, spostando il paesaggio epigenetico verso stati pro-infiammatori. Il metabolismo del carbonio singolo influenzato dai microrganismi incide sulla disponibilità di S-adenosilmetionina, con un impatto diretto sui pattern di metilazione del DNA in loci rilevanti per il cancro come SEPT9, VMP1, ITGB2 e TXK.

Vengono affrontati in dettaglio quattro principali meccanismi epigenetici. Le alterazioni della metilazione del DNA—sia l'ipermetilazione dei geni oncosoppressori sia l'ipometilazione degli oncogeni—sono collegate a specifici cambiamenti del microbioma nei pazienti con CRC. Le modificazioni istoniche, tra cui acetilazione, metilazione, lattilazione e crotonilazione, sono modellate dai metaboliti batterici e alterano l'accessibilità della cromatina nei promotori immunoregolatori rilevanti per le IBD. Gli RNA non codificanti, in particolare i miRNA e i lncRNA, sono disregolati dai segnali microbici e modulano il silenziamento post-trascrizionale di geni chiave infiammatori e apoptotici. Infine, la modificazione N6-metiladenosina (m6A) dell'mRNA—la modificazione dell'mRNA eucariotico più abbondante—si sta affermando come uno strato responsivo al microbiota intestinale che controlla la stabilità dell'RNA e la traduzione dei mediatori immunitari.

I cofattori ambientali, tra cui dieta, fumo, alcol e inquinamento atmosferico, si intersecano con la programmazione epigenetica microbica, amplificando o talvolta attenuando il rischio di malattia. I modelli animali e gli studi su cellule umane citati nel corso della revisione dimostrano che queste interazioni attivano le vie di segnalazione NF-κB, Wnt/β-catenina e TGF-β, collegando il crosstalk microbioma-epigenoma direttamente alle riacutizzazioni delle IBD e alla progressione del CRC.

Dal punto di vista terapeutico, la revisione mette in evidenza gli interventi mirati al microbioma progettati per ripristinare i normali pattern epigenetici. Probiotici e prebiotici possono ristabilire la produzione di SCFA e normalizzare l'acetilazione istonica. I postbiotici forniscono direttamente prodotti microbici bioattivi. Il trapianto di microbiota fecale (FMT) ha mostrato risultati promettenti nel riequilibrare sia la composizione microbica sia i marcatori epigenetici a valle. La terapia fagica offre un targeting di precisione dei ceppi patogeni che guidano la disregolazione epigenetica. Gli autori sottolineano che l'integrazione dei biomarcatori epigenetici con la profilazione del microbioma potrebbe consentire strategie diagnostiche e terapeutiche più personalizzate e precoci sia per le IBD sia per il CRC.