Il microbiota intestinale influenza il danno da radiazioni e il recupero attraverso tre vie principali

La radioterapia viene somministrata a oltre il 50% dei pazienti oncologici, ma il suo beneficio terapeutico è regolarmente compromesso da effetti collaterali tossici: enterite da radiazioni, mucosite orale, danno ematopoietico e danno cardiopolmonare. Questa ampia review del 2025 pubblicata su Gut Microbes indaga i legami meccanicistici tra microbiota intestinale, metaboliti microbici e danno da radiazioni, sintetizzando evidenze precliniche e cliniche per delineare un nuovo panorama terapeutico.

Gli autori identificano i principali meccanismi di danno delle radiazioni in: rotture del filamento del DNA, specie reattive dell'ossigeno (ROS) generate dalla radiolisi dell'acqua, disfunzione mitocondriale e cascate infiammatorie innescate da pattern molecolari associati al danno (DAMPs) che attivano la segnalazione TLR e dell'inflammasoma NLRP3. Il microbiota intestinale modula tutti questi percorsi. Ad esempio, il propionato riduce la fosforilazione dei marcatori di danno al DNA (p53, 53BP1) e abbassa i ROS nelle cellule staminali intestinali e del midollo osseo di topi irradiati. Lactobacillus plantarum potenzia la riparazione del DNA nelle cellule staminali intestinali attraverso l'asse FXR-FGF15, come evidenziato dalla riduzione dei livelli di γ-H2AX, mentre Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) sopprime il percorso cGAS/STING per attenuare l'infiammazione.

Tre percorsi di segnalazione emergono come regolatori centrali. In primo luogo, le vie Wnt/β-catenin e PI3K/AKT/mTOR governano la rigenerazione delle cellule staminali intestinali (ISC) e l'apoptosi delle cellule tumorali: l'acido α-linolenico e il lattato attivano Wnt/β-catenin per promuovere la proliferazione delle ISC Lgr5+, mentre l'urolitina A e il butirrato potenziano l'apoptosi tumorale. In secondo luogo, l'attivazione dei TLR e la segnalazione NF-κB mediano le risposte immunitarie: l'acido ialuronico, LPS e LTA attivano TLR4/TLR2 sulle cellule epiteliali intestinali promuovendo la secrezione di PGE2 e la proliferazione epiteliale, mentre le proteine p40 secrete da LGG stimolano la segnalazione EGFR/NF-κB per aumentare la produzione di IgA e riparare la barriera intestinale. In terzo luogo, la via Nrf2 gestisce lo stress ossidativo: gli SCFA attivano Nrf2 per contrastare l'aumento dei ROS indotto dalle radiazioni nelle cellule epiteliali.

Al di là dell'intestino, la review mette in evidenza gli effetti a distanza delle radiazioni modulati dall'ecologia microbica. La L-istidina di origine intestinale e il suo metabolita imidazolo propionato (ImP) hanno migliorato la funzione polmonare e cardiaca nei topi irradiati. L'acido indolo-3-propionico (IPA) ha ampliato il volume timico e splenico e ripristinato la funzione delle cellule staminali ematopoietiche. Le alterazioni del microbiota orale—in particolare la colonizzazione da parte di Fusobacterium nucleatum—hanno aggravato la resistenza alla radioterapia nel cancro colorettale. Nel frattempo, cocktail probiotici hanno significativamente alleviato la mucosite orale indotta dalle radiazioni modulando il microbiota intestinale e potenziando l'immunità.

La review valuta uno spettro di interventi mirati al microbiota. I probiotici (specie di Lactobacillus e Bifidobacterium) e i prebiotici (SCFA, fibre alimentari) mostrano un beneficio costante nei modelli preclinici. Il trapianto di microbiota fecale (FMT) ripristina la diversità microbica dopo l'irradiazione. Le terapie microbiche ingegnerizzate di nuova generazione rappresentano la frontiera più avanzata, sebbene la loro traduzione clinica si scontri con ostacoli quali la durabilità terapeutica, la standardizzazione dell'analisi del microbioma e la variabilità individuale nella composizione del microbioma. Gli autori auspicano la nascita di una medicina radio-microbioma di precisione—strategie di radioterapia personalizzate guidate dalla profilazione individuale del microbioma—come prossima frontiera.