Rivoluzione nel trattamento dell'HFpEF: SGLT2i, Finerenone e farmaci GLP-1 finalmente mantengono le promesse

HFpEF rappresenta circa la metà di tutti i casi di insufficienza cardiaca a livello globale — una stima di 32 milioni di persone — eppure il 35–75% dei pazienti che soddisfano i criteri diagnostici non viene riconosciuto nella pratica clinica. La mortalità annua si avvicina al 15%, i tassi di riospedalizzazione a cinque anni raggiungono l'80% e i tassi di mortalità a cinque anni toccano il 50%. Fino a poco tempo fa, la gestione era limitata ai diuretici per il controllo dei sintomi e al trattamento delle comorbilità, senza che alcun farmaco dimostrasse in modo convincente di alterare la progressione della malattia. Questa revisione narrativa del 2026, condotta dal Karolinska Institutet e dall'University Medical Center Hamburg-Eppendorf, sintetizza la comprensione meccanicistica e le evidenze dei trial cardine che stanno oggi ridisegnando la gestione dell'HFpEF.

La sezione di fisiopatologia va ben oltre il modello obsoleto del "ventricolo rigido da ipertensione", inquadrando l'HFpEF come una sindrome multisistemica guidata da infiammazione sistemica, disfunzione endoteliale microvascolare, alterata gestione del calcio, iperattivazione del RAAS e infiammazione metabolica ("metaflammation"). L'obesità, presente nel 30–40% dei pazienti con HFpEF, è evidenziata come fenotipo dominante, in quanto genera citochine derivate dal grasso viscerale come l'interleuchina-6, accumulo di grasso epicardico, espansione del volume e attivazione neuroormonale — tutti fattori che convergono nell'elevare le pressioni di riempimento ventricolare sinistro e nel determinare la rigidità diastolica.

Per quanto riguarda gli inibitori SGLT2, la revisione dettaglia lo studio EMPEROR-Preserved (n=5.988), nel quale empagliflozin ha ridotto il composito di morte cardiovascolare o prima ospedalizzazione per HF del 21% (HR 0,79; 95% CI 0,69–0,90), trainato principalmente da una riduzione del 29% delle ospedalizzazioni per HF (HR 0,71; 95% CI 0,60–0,83). La mortalità cardiovascolare non è risultata significativamente ridotta (HR 0,91; 95% CI 0,76–1,09). Il trial DELIVER con dapagliflozin ha prodotto risultati notevolmente coerenti. Una meta-analisi di entrambi i trial in pazienti con EF ≥50% ha confermato una riduzione del 20% dell'endpoint primario composito (HR 0,80; 95% CI 0,73–0,87), con evidenza di riduzione della mortalità per tutte le cause.

Finerenone, un antagonista selettivo non steroideo del recettore dei mineralcorticoidi, è stato testato nello studio FINEARTS-HF (n=6.001), che arruolava pazienti con HFmrEF o HFpEF. L'endpoint primario — morti cardiovascolari totali ed eventi totali di HF — è risultato significativamente ridotto (rate ratio 0,84; 95% CI 0,74–0,95; p=0,007), segnando il primo farmaco non-SGLT2i a dimostrare un beneficio sugli esiti in questa popolazione. In modo cruciale, finerenone ha evitato l'iperkaliemia e gli effetti avversi renali che hanno limitato i vecchi MRA steroidei come spironolactone, il quale non aveva raggiunto gli endpoint primari nel trial TOPCAT.

Per il fenotipo HFpEF con obesità, gli agonisti del recettore GLP-1 semaglutide e il duplice agonista GIP/GLP-1 tirzepatide hanno mostrato risultati convincenti. Il trial STEP-HFpEF (semaglutide 2,4 mg) ha dimostrato un miglioramento di 8,4 punti nel punteggio clinico sommario KCCQ rispetto a 0,7 punti per il placebo (p<0,001) e una riduzione media del peso corporeo del 13,3% rispetto al 2,6% del placebo. SUMMIT (tirzepatide, n=731) ha mostrato riduzioni significative nel composito di morte cardiovascolare o eventi di peggioramento dell'HF (HR 0,62; 95% CI 0,41–0,95), sebbene gli esiti di mortalità definitivi in coorti più ampie siano ancora attesi.

La revisione conclude sottolineando che l'HFpEF richiede ora una strategia multi-farmacologica guidata dal fenotipo — SGLT2i come terapia di base nell'intero spettro della EF, finerenone per un ulteriore blocco neuroormonale, e agonisti GLP-1/GIP specificamente per i fenotipi con obesità. Le sfide diagnostiche, tra cui i bassi peptidi natriuretici nei pazienti obesi e le prestazioni insufficienti degli strumenti di scoring come HFA-PEFF rispetto a H2FPEF, rimangono barriere all'avvio tempestivo del trattamento. I trial in corso che puntano all'infiammazione, alla fibrosi e alla disfunzione mitocondriale potrebbero offrire ulteriori opzioni terapeutiche.